二苯甲酮腙合成工艺条件的研究

代　飞，黄　鹏,薛　飞，李忠铭

(江汉大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430056)

二苯甲酮腙(BPH)是合成感光材料、香料和药物的重要原料。特别是近年来随着医药事业的蓬勃发展，作为重要的医药中间体，BPH的需求量也越来越大。BPH可用于生产diphenhydramine[1]和cibenzoline[2]等，还可以作为药物合成中6-APA和7-ACA的羧基保护剂。合成BPH的方法一般有3种，分别以二苯甲酮肟、二苯基重氮甲烷和二苯甲酮(BP)为原料[3]。出于成本和安全考虑，工业生产一般以BP和水合肼为原料制备BPH，合成路线如下：

为保证传质最大化，实验操作均在回流状态下进行。东世宏等[4]报道，高沸点溶剂能大大缩短某些反应的时间，而一种合适的催化剂对于反应的影响更是至关重要。在BPH的合成过程中，会因工艺条件不同而产生副产物BPA使产品变黄(尽管含量很少)，进而影响产品质量，而后续去黄处理无疑增加生产成本。故将产品质量(色泽)作为另一考察指标。作者以BP和水合肼为原料在回流状态下合成BPH，探讨了催化剂种类、催化剂用量(催化剂与原料BP的质量比，下同)、原料配比(水合肼与BP的物质的量比，下同)、溶剂种类等因素对产物收率及色泽的影响。

1　实验

1.1　试剂与仪器

85%水合肼、二苯甲酮(化学纯)、冰乙酸、无水甲醇、无水乙醇、正丁胺、浓硝酸、浓硫酸、二甲基甲酰胺，分析纯，国药集团公司。

TENSOR 27型傅立叶变换红外光谱仪，Bruker公司；DF-101T型集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义予华仪器有限责任公司；UVD170U/P680型高效液相色谱仪(HPLC Pump/TCC100)，Dionex公司；RV10型旋转蒸发仪，IKA公司。

1.2　方法

1.2.1离子液体的制备

经过筛选，本实验使用硝酸正丁胺离子液体作为催化剂[5]。具体制备步骤如下：在四口瓶中加入一定量的正丁胺，室温搅拌，缓慢滴加相同量的浓硝酸，控制滴加速度为每分钟约10～12 滴。滴加完毕，加热至50 ℃，继续反应5 h，旋蒸除去未反应的原料，50 ℃真空干燥24 h，得淡黄色液体，收率94.23%。

1.2.2BPH的合成

向装有温度计、冷凝管及磁力搅拌子的三颈烧瓶中加入二苯甲酮、85%水合肼、溶剂和催化剂，启动搅拌，缓慢加热至全溶，控制温度回流反应一段时间，冷却结晶，抽滤水洗，重结晶(滤饼用少量冷乙醇洗涤)，干燥得产品。

1.2.3工艺条件的选择

1)催化剂

本实验选择强酸(浓硫酸)、弱酸(冰乙酸)和酸性离子液体(硝酸正丁胺)3种有代表性的酸性催化剂进行对比。同时从成本和环境污染考虑，对催化剂用量进行考察。

2)原料配比

BPH合成反应为可逆反应，综合考虑原料成本，拟定水合肼过量。经前期实验，确定合适原料配比梯度为2.6∶1、2.8∶1、3.0∶1。

3)溶剂种类

经过初步筛选，选取常用溶剂无水甲醇、无水乙醇和二甲基甲酰胺(DMF)进行考察。

4)反应温度

反应温度对反应的发生和速率影响很大，前期实验表明，在回流温度下能明显加快反应速率。故后续实验均在回流状态下进行。

5)反应时间

按照传统合成方法对反应时间进行考察，而对反应时间影响较大的是催化剂，以收率为指标，考察3种催化剂的最优反应时间。合成工艺条件如下：n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、溶剂为无水乙醇、催化剂用量为BP质量的2%。

1.3　分析测试

1.3.1红外吸收光谱分析

将合成的产品干燥研磨后，用KBr压片，检测其红外吸收光谱，并进行数据分析。

1.3.2HPLC纯度检测

检测条件：色谱柱为Nucleosil5 C18(4 mm×200 mm)，柱温25 ℃，测定波长226 nm，进样量20 μL，测定时间30 min。流动相为甲醇∶过氯酸盐液体∶乙腈=2∶5∶3(体积比)；流速：调整至BPH的保留时间约为6 min。

过氯酸盐液体：取过氯酸钠一水合物14.0 g溶于1 000 mL水中，用10%过氯酸调pH值到3。

配制BP、BPH的标准溶液，浓度均为0.05 mg·mL-1，进行HPLC检测。产品纯度按下式计算：

校正因子(F)=(W对×P对)/A对

式中：W对、W样分别为对照品、供试品的质量,g；P对为对照品的有效成分含量；A对、A样分别为对照品、供试品的峰面积。

2　结果与讨论

2.1　反应时间的确定(图1)

图1　不同催化剂、反应时间对收率的影响

由图1可知，浓硫酸和冰乙酸的最佳反应时间是9 h,而硝酸正丁胺的最佳反应时间是3 h,后改变相关操作条件(原料配比和溶剂等)，均验证了上述最佳时间。故在后续正交实验中，以浓硫酸和冰乙酸作催化剂时反应时间均设为9 h，而硝酸正丁胺则设为3 h。

2.2　正交实验结果与分析

以催化剂种类和用量、原料配比、溶剂种类为考察因素，采用L9(34)正交表，设计了4因素3水平正交实验。正交实验的因素与水平见表1，结果与分析见表2。

表1　正交实验的因素与水平

由表2可知：从色泽指标来看，最佳组合是催化剂为硝酸正丁胺、催化剂用量为2%、原料配比为2.8∶1、溶剂为无水乙醇，各因素影响大小顺序为：催化剂种类>催化剂用量=原料配比=溶剂种类；从收率指标来看，最佳组合是催化剂为硝酸正丁胺、催化剂用量为2%，原料配比为3.0∶1、溶剂为无水乙醇,各因素影响大小顺序为:原料配比>催化剂种类>催化剂用量>溶剂种类。

2.3　最优合成条件的筛选

为寻找产品色泽与收率间的平衡，在各自最优条件下进行验证实验，结果见表3。

表2　正交实验结果与分析

表3　最优条件的筛选

由表3可知，原料配比增大时，收率反而有所降低。这是因为，该反应是生成水的可逆反应，而水合肼中夹带有一部分水，根据平衡原理，过多的水合肼反而抑制了反应的正向进行，故原料配比为2.8∶1更合适。即确定最优合成条件如下：催化剂为硝酸正丁胺、催化剂用量为2%、原料配比为2.8∶1、溶剂为无水乙醇、反应时间为3 h、反应温度为回流状态(80 ℃左右)。

2.4　最优生产条件的筛选

2.4.1催化剂成本核算(表4)

由表4可知，冰乙酸作催化剂相较于硝酸正丁胺对产品的色泽和收率影响不是特别明显(收率仅降低了0.3%)，硝酸正丁胺作催化剂虽然缩短了反应时间，但其制备耗能耗时，而冰乙酸廉价易得、安全环保，具有更高的实用性和经济价值。故工业生产选用冰乙酸作催化剂更经济环保。

表4　不同催化剂实验

2.4.2溶剂成本核算

BPH合成反应中溶剂的消耗相当大，正交实验表明溶剂种类对收率影响不大，由于选用DMF时产品质量较差，故选择无水乙醇和无水甲醇做对比实验，结果见表5。

表5　不同溶剂实验

由表5可知，溶剂对收率和色泽影响不大。目前无水乙醇成本大约是无水甲醇的2.5倍。虽然无水甲醇相对于无水乙醇具有一定的毒性，但是该反应在回流状态下进行，其挥发在控制范围内，减去污染后处理等费用，无水甲醇仍具有很大的经济效益，而且无水甲醇回流温度比无水乙醇低12 ℃左右，一定程度上降低了能耗，故工业生产选用无水甲醇作溶剂更经济节能。

综合考虑催化剂和溶剂成本，工业生产的最佳条件是：冰乙酸作催化剂、用量为2%、n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、无水甲醇为溶剂、反应时间为9 h、反应温度为回流状态。

离子液体催化剂能有效缩短反应时间，但如何降低其成本亟待解决，对催化剂的回收利用或合成新型廉价易得的离子液体值得探索。

2.5　产物表征

2.5.1红外光谱分析(图1)

图1　产物的红外吸收光谱

由图1可知，在1 690 cm-1处的吸收峰为C=N双键的特征吸收[6]，在3 419 cm-1处的吸收峰为N-H键的特征吸收，3 030 cm-1处为苯环C-N键的伸缩振动，1 966 cm-1、1 890 cm-1、1 829 cm-1、1 764 cm-1、1 697 cm-1、769 cm-1处吸收峰表明苯环取代为单取代类型，而1 559 cm-1、1 614 cm-1处吸收峰为苯环C-C的骨架振动，与BPH结构相符。

2.5.2HPLC分析

BP、BPH的HPLC图谱见图2。

图2　BP和BPH的HPLC图谱

由于杂质含量较低，超出检测下限。由峰面积归一法计算出产品BPH的纯度为99.8%。总杂质含量为0.2%，符合工业产品要求。

3　结论

(1)引入高沸点溶剂(DMF)会使副产物增多，降低产品质量，选用常规低沸点溶剂更合适。离子液体作为催化剂能大大缩短反应时间。

(2)最佳合成条件为：n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、离子液体硝酸正丁胺为催化剂、用量为2%、溶剂为无水乙醇、反应时间3 h、反应温度控制在回流状态下(80 ℃左右)。

(3)综合考虑催化剂和溶剂成本，工业生产的最佳工艺条件为：n(水合肼)∶n(BP)=2.8∶1、冰乙酸为催化剂、用量为2%、无水甲醇为溶剂、反应时间9 h、反应温度控制在回流状态下。

参考文献：

[1]FIESER M.Reagents for Organic Synthesis[M].New York:John Wiley & Sons,1977:120-121.

[2]HEXACHIMIE S A.1-(2-Imidazolin-2-yl)-2,2-diarylcy-clopropanes:BE,807630[P].1974-03-15.

[3]荣莉,李忠铭.二苯甲酮腙合成的研究进展[J].化学与生物工程,2012,29(2):10-12.

[4]东世宏,马瑞，王丹，等.高沸点溶剂脱除棉酚新工艺的研究[J].石河子大学学报,2011,29(2)：236-239.

[5]张文霞,侯梦吟，叶庆华，等.铵型离子液体催化合成二苯甲酮腙[J].化学试剂,2012,34(5):467-469.

[6]FERREIRA C M P,Guedes da silva M F C,MICHELIN R A,et al.2-Amino-2-oxazoline and trialkylisourea Pt(Ⅱ) complexes derived from organocyanamides[J].DaltonTrans,2003:3751-3756.