胰腺炎患者抗菌药物的合理选用

张静

胰腺炎患者抗菌药物的合理选用

张静

简述胰腺炎患者感染常见致病菌、胰腺结构特点及胰腺炎病理生理特点、抗菌药物的药效学及药动学特点，从细菌、机体、药物三个方面综合分析，从而促进临床合理选用抗菌药物。

胰腺炎；抗菌药物；合理选用

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由多种病因引起的胰酶在胰腺内被异常激活，导致胰腺自身消化的化学性疾病，是一种起病急、变化快、病情复杂的急腹症[1]。急性胰腺炎有多种致病危险因素，国内以胆道疾病为主，占50%以上，称胆源性胰腺炎。临床分型有三种：（1）水肿性的轻型急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）；（2）出血坏死性重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis SAP)；（3）合并多器官功能障碍的特重型胰腺炎称暴发性胰腺炎(fulminant acute pancreatitis,FAP)。对于非胆源性MAP通过营养支持、抑制胰液分泌等对症支持治疗可治愈，不推荐预防使用抗菌药物治疗，而胆源性MAP或SAP常合并感染，SAP 7天内的感染发生率为5%左右，第2～3周的感染率达到50%[2]，若不控制感染，晚期坏死组织合并感染易形成胰腺或胰周脓肿，有效应用抗菌药物可以预防和控制感染，防止病情恶化。因此，合理有效地选用抗菌药在治疗重症急性胰腺炎中至关重要，临床选用抗菌药需要综合考虑到下面几个方面的因素。

1 导致感染的常见致病菌

胰腺及胰腺周围组织（包括胆道）是SAP患者的主要感染部位，感染方式主要是通过肠道内细菌移位和血行播散侵入胰腺、胰腺周围组织、渗液等。众多研究显示，SAP早期感染以革兰阴性杆菌及厌氧菌为主，革兰阴性杆菌中以大肠埃希菌和铜绿假单胞菌最为常见，其次为克雷伯杆菌、变形杆菌[3-4]，近年来鲍曼不动杆菌感染呈上升趋势，胆源性胰腺炎患者还需要考虑革兰阳性球菌（肠球菌）感染的可能。

2 抗菌药物的抗菌谱

近年来，SAP应用抗生素的原则以抗革兰阴性菌和厌氧菌为主，初始经验性治疗以能覆盖上述两类细菌为原则。可选的治疗方案有：（1）广谱青霉素类或头孢菌素类联合硝基咪唑类：青霉素类中具有抗铜绿假单胞菌作用的药物如哌拉西林、美洛西林等对G-菌有良好的效果；头孢菌素类中1代头孢对阴性菌作用弱，不宜选用，可选用2代～4代头孢，联合甲硝唑覆盖厌氧菌，若选用头孢西丁或头孢米诺等对厌氧菌也有效的药物，可单用。（2）β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦。该类药物由于引入了β-内酰胺酶抑制剂，扩大了抗菌谱，对厌氧菌有效，且舒巴坦制剂对鲍曼不动杆菌有其独特的抗菌活性。（3）氟喹诺酮类联合硝基咪唑类：氟喹诺酮类药物由于其对G-菌作用强，生物利用度好，组织分布浓度高，联合甲硝唑覆盖厌氧菌为临床常用治疗方案，但由于近年来革兰阴性杆菌尤其大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药性逐年升高，临床经验治疗同时要积极予病原学检查，为治疗方案的调整提供依据。（4）氨基糖甙类药物联合硝基咪唑类：氨基糖甙类抗菌药对G-菌有较好的抗菌的活性，但对厌氧菌无效，需联合抗厌氧菌药物。由于其有耳、肾毒性，临床选用需要监测听力及肾功能。（5）碳青霉素烯类：碳青霉烯类对G+菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌除外）、G-菌均具有强大的抗菌活性，包括耐药率高的非发酵菌如铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌等，对产超广谱β-内酰胺酶的G-菌也有效，且可覆盖厌氧菌，对急性胰腺炎患者有很好的疗效，特重型胰腺炎首选该类药物治疗。

3 胰腺的结构特点及胰腺炎病理生理特点

近年来，人们对抗菌药透入胰液的浓度进行了大量的研究，发现胰腺内存在着一种结构，称为“血-胰屏障”[5]。这一屏障与“血-脑屏障”类似，但并不相同，有些抗生素如拉氧头孢(moxalactam)能够顺利通过硬脑膜，却不能进入胰腺。抗菌药在通过血-胰屏障时，要依次透过腺泡周围的毛细血管内皮细胞层、基底膜层、腺泡细胞层、泡心细胞层（闰管在腺胞细胞内壁形成的变形细胞层）以及闰管(连接泡心细胞和小叶内导管的微管)的上皮细胞层，方能进入胰液[6]。由于细胞膜成份中含有较多脂类，故极性小、脂溶性高的药物就比极性大、水溶性高的药物更易通过。另外，血清蛋白分子量的大小以及抗菌药与血清蛋白的结合率也可影响抗菌药透入胰液，血清蛋白结合率越低，游离抗菌药浓度就越高，其透过血-胰屏障进入胰液的浓度就越高。抗菌药的pH值、促胰液素的浓度以及抗菌药在血清中的原始浓度也都是重要的影响因素。按一般规律理解，增大抗菌药的输注量，增加抗菌药在血清中的原始浓度，其透入胰液的浓度可随之增加。但由于存在上述诸多因素的影响，抗菌药在血清中的原始浓度与其透入胰液的浓度并不呈现明确的正比关系，加之急性胰腺炎患者血管通透性增强，大量液体渗出并滞留于血管外间隙，改变了抗菌药在体内的剂量分布。在此情况下，盲目增加不能透过血-胰屏障的抗菌药的剂量，不但不能增加抗感染效果，反而因其在体内的累积而增加副作用[7]。

4 抗菌物的药代动力学特点

氟喹诺酮类药物由于其分子结构中引入了氟原子，对人体组织细胞的穿透力增强，可透过血胰屏障，且由于其蛋白结合率较低（20%～30%），血清中游离药物浓度高，使得透过血胰屏障后进入胰腺组织的药物浓度能达到有效杀菌浓度（0.5μg/mL）。如氧氟沙星给药后胰液中高峰浓度达到2.7μg/mL，占血清中该药高峰浓度的92%，环丙沙星给药后胰液高峰浓度为1.0μg/ mL，为血清高峰浓度的36%，其胰液中的杀菌浓度能维持数小时之久。

氨基糖甙类药物虽对G-菌作用强，但其极性大，脂溶性较低，不容易透过血-胰屏障，但奈替米星在胰液中的高峰浓度为3.3μg/mL，达血清高峰浓度的40%，其抑菌浓度可维持数小时，临床若确需使用，可选用奈替米星。

广谱青霉素类中能较好透胰液的药物有美洛西林、哌拉西林[7]，头孢菌素类中能较好透入胰液的药物有头孢孟多、头孢西丁、头孢噻肟、头孢哌酮[7]；氨苄西林、青霉素、四环素、头孢氨苄、庆大霉素及阿米卡星、链霉素等均不能很好地透入胰液达到抑菌浓度，在临床治疗中不能达到满意的效果。

甲硝唑对各种专性厌氧菌均有强大杀菌作用，属脂溶性药物，血清蛋白结合率20%，易于透过血-胰屏障，静注甲硝唑后胰液中的高峰浓度达6.2～8.5μg/mL，占血清高峰浓度的76%，是理想的抗厌氧菌药物。

综上所述，急性胰腺炎患者选用抗菌药物的基本原则为：(1)抗菌谱为革兰阴性菌和厌氧菌为主，(2)脂溶性强，有效通过血胰屏障，(3)能在胰腺组织内形成有效浓度[8]。经验性治疗应及时评估抗感染效果，疗效不佳时积极调整抗感染方案，疗程一般为7～14天，特殊情况可适当延长。

[1] 吴丽颖,程礼,蒋海飙,等.急性胰腺炎诊治指南[J].胰腺病学,2002, 2(1):48-49.

[2] 黎沾良.急性胰腺炎的抗菌药治疗[J].实用外科杂志,1992,12(12): 623.

[3] 郑晓梅,黄宗文,薛平,等.重症急性胰腺炎继发感染临床研究[J].世界华人消化杂志,2005,13(17):2168-2170.

[4] 何馥倩,黄宗文,郭佳,等.重症急性胰腺炎并发感染的菌谱和耐药性[J].世界华人消化杂志,2007,15(32):3418-3422.

[5] 王刚，孙备，姜洪池.血胰屏障及其临床意义[J].中国实用外科杂志，2008，28(5):389-391.

[6] 黄勋，吕新生.重症急性胰腺炎的抗菌药物应用[J].中国普通外科杂志，2007,16(5):488-490.

[7] 陈迁，王睿，张兰英，等.4种抗生素血清和胰液杀菌效价的比较[J].新药与临床，1995，14(1):28-31.

[8] 王兴鹏，李兆申，袁耀宗，等.中国急性胰腺炎诊治指南(2013,上海)[J].中国实用内科杂志，2013，33(7):530-535.

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.22.004

江西 3337000 江西省萍乡市第三人民医院药剂科（张静）