抗菌肽作为饲料添加剂的研究进展

乔玮 郝华 彭会 刘洁 陈慧芸

（厦门大学 近海海洋环境科学国家重点实验室，厦门 361102）

抗菌肽作为饲料添加剂的研究进展

乔玮 郝华 彭会 刘洁 陈慧芸

（厦门大学 近海海洋环境科学国家重点实验室，厦门 361102）

抗菌肽是生物体抵抗外界病原体侵袭而产生的一类小分子活性多肽，是生物体内先天性防御系统的重要组成部分。抗生素污染问题是目前影响我国畜牧与水产养殖业可持续健康发展的重大科技问题，由此引起的养殖产品中违禁抗生素残留成为制约我国出口创汇和食品安全的瓶颈，饲料中大量添加抗生素是导致抗生素超标的主要原因之一。寻找能够替代抗生素的环保型饲料添加剂，研制出无抗生素的环境友好型饲料，是我国畜牧与水产养殖业健康发展的迫切需求。就抗菌肽的来源，不同功能以及作为饲料添加剂在养殖中的应用作一简要综述。。

抗菌肽 饲料添加剂 研究进展

抗生素作为20世纪最重要的医学发现之一，在21世纪仍然是治疗动物以及人类疾病的基本手段［1］。然而，已有确切证据表明，滥用抗生素会导致细菌性病原体产生普遍的耐药性［2］。细菌性病原体耐药性产生引起了全球广泛关注，滥用抗生素及其所引起细菌耐药性二者之间的矛盾日益尖锐，耐药“超级菌”引发民众恐慌［3］；欧盟更禁止使用抗生素，销往欧盟的畜牧水产品及其饲料必须经过抗生素检测。抗生素的弊端日益显现，但限制抗生素的使用将会直接影响全球食物供应以及人类和动物的安全，因此，寻找新型安全的抗菌剂代替抗生素，成了亟待解决的问题［1］。

抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是一类由基因编码、核糖体合成的多肽类物质，是生物体先天免疫反应的重要组成部分［4］。抗菌肽作为一种新型的抗菌剂，不仅具有广谱的抗细菌活性，还有抗真菌、病毒和寄生虫的活性，甚至具有抗肿瘤及铁代谢调节的功能［5，6］。它独特的抗菌机理，不易产生耐药性的特点，使其成为替代抗生素的主要候选抗菌剂之一［7，8］。饲料产业的发展趋势表明，越来越多的生产厂家期望应用安全无毒的抗菌剂，如抗菌肽作为饲料添加剂。因此，抗菌肽在饲料加工业中的应用前景广阔。本研究就抗菌肽的来源、功能，及其作为饲料添加剂的研究进展进行了简要综述。

1 抗菌肽的来源

迄今为止，已从昆虫、两栖类、哺乳动物等各类生物中分离、鉴定、推导的抗菌肽序列约2 300条（APD：http：//aps.unmc.edu/AP/main.php.2014年2月）。表1中列举了抗菌肽的不同来源及举例。

表1 抗菌肽的来源与举例

2 抗菌肽的功能

随着研究的不断深入，一些科研工作者发现抗菌肽不但具有广谱的抗细菌活性，还有很多抗生素所不具备的功能［4］，以下对抗菌肽的功能进行简要综述。

2.1 抗细菌活性

大量研究证明，抗菌肽具有广谱的抗细菌活性。但由于抗菌肽种类繁多，不同的抗菌肽又具有不同的抗菌特点。从拟穴青蟹（Scylla paramamosain）精浆中分离得到的阴离子抗菌肽Scygonadin对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）具有很好的抗菌活性［14，32］，其最小抑菌浓度为15-30 μmol/L。而从菜粉蝶（Artogeia rapae）血淋巴中分离出的抗菌肽Hinnavin 11对革兰氏阴性菌的抗性比对革兰氏阳性菌强，革兰氏阴性菌抑菌圈是革兰氏阳性菌抑菌圈大小的5-30倍。此外，它和溶菌酶协同作用可以更好地抑制细菌生长［33］。有些抗菌肽对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌均有很好的抗性。如从金小蜂（Nasonia vitripennis）的毒液中分离出的抗菌肽Defensin-NV对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌及真菌均具有很好的抑菌效果［34］。大黄鱼hepcidin 合成物PC-hepc对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌均具有显著的选择抗性，尤其对鱼类重要致病菌嗜水气单胞菌具有很强的抑菌活性［16］，其最小抑菌浓度低于3 μmol/L。

2.2 抗真菌活性

人类目前已发现7万多种真菌，其中一部分对人类的健康有着很大的威胁，而一些抗菌肽不但具有抗细菌的活性，它们对真菌也有很好的抗性。从一种膜翅目昆虫黑胸蜾蠃（Orancistrocerus drewseni）毒液中分离出3种毒液抗菌肽，即OdVP1、OdVP2和OdVP3，其中OdVP2表现出很强的抗真菌活性（最小抑菌浓度为0.5-50 μmol/L），和较弱的抗细菌活性（最小抑菌浓度为25 μmol/L）。而OdVP2的类似物OdVP2L失去了抗细菌活性［35］。从黑鲷体内得到的两个hepcidin亚型AS-hepc2和AS-hepc6不但具有很好的抗细菌活性，而且对真菌也具有抑菌活性（最小抑菌浓度为1.25-60 μmol/L），尤其是AS-hepc6，对真菌具有很强的抑菌活性［24］。从桔小实蝇（Bactrocera dorsalis）中得到新型抗菌肽Bactrocerin-1，在最低抑菌浓度方面，表现出对细菌及真菌广谱的抗性。即使在浓度达到50 μmol/L的时候，Bactrocerin-1仍然不会引起大鼠的红细胞溶血［36］。到目前为止，已经有超过100种不同的抗菌

肽具有抗真菌活性［37］。在不久的将来，抗菌肽很有可能成为新一代的抗真菌剂。

2.3 抗病毒活性

最新的研究表明，抗菌肽不仅具有广谱的抗菌活性，其对病毒也有一定的杀伤能力。防御素HNP-1通过跟随病毒进入靶细胞而抑制人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）和流感病毒的复制，从而达到抗病毒的效果［38，39］。同样，HNP-1也能抑制乳头瘤病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒和腺病毒的复制。小鼠的抗菌肽基因β-defensin-1（BD-1）的干扰实验结果表明，BD-1在预防病毒在免疫细胞内的复制具有重要作用［40］。彭会等［41］对Scygonadin进行了改造，并利用毕赤酵母表达，得到的抗菌肽不仅具有抗细菌，抗真菌活性，而且对对虾白斑综合征病毒（White spot syndrome virus，WSSV）具有很好的抗性，50 μmol/L的抗菌肽可以抑制50%以上的WSSV在胞内的复制。抗菌肽作为潜在的抗病毒制剂，与抗菌活性相比，它的抗病毒活性主要依赖于抗菌肽与病毒蛋白的相互作用。但抗菌肽的抗病毒机制还远远没有研究清楚，需要在以后的科研中继续探索。

2.4 抗寄生虫活性

自20世纪80年代蛙皮素被发现以后，就有研究表明它有抗寄生虫的活性［42］。之后，发现越来越多的抗菌肽有抗寄生虫的作用。例如，防御素和cathelicidins通过破坏非洲锥体虫（African trypanosome）细胞膜的完整性，有效地抑制了其引起的昏睡病［43］。牛骨髓抗菌肽27（BMAP-27）的变体BMAP-18，对几种寄生虫具有很强的抗性，其中包括锥体虫和利什曼原虫（Leishmania）［44］。抗菌肽对寄生虫的抗性很可能只和抗菌肽某一肽段有关，这与抗细菌、抗真菌和抗病毒的机制有一定的区别。蛙皮素变体中一小段疏水性氨基酸对抗寄生虫具有重要的作用也说明了这一点［45］。

2.5 其他功能

除了具有以上功能外，有些抗菌肽对肿瘤也有一定的抗性。蔡灵等［46］利用菌刺激诱导，从青鳉体内获得两个hepcidin变体（Om-hep1和Om-hep2），它们不但具有抗菌抗病毒活性，Om-hep1还对人类肝癌细胞具有一定抗性，这在已报道的抗菌肽中比较少见。此外，抗菌肽的作用不仅仅局限于直接杀灭侵入体内的病原微生物，其在天然免疫中还扮演着更加重要的角色，有些抗菌肽具有调节免疫［47］、促中性粒细胞、T细胞的化学趋化、促进伤口愈合、诱导细胞凋亡［48］、抑制蛋白激酶 C［49］、抑制促肾上腺皮质激素［50］等多方面的活性。

3 抗菌肽饲料添加剂的应用效果

饲料添加剂（Feed additives）是一类为了满足动物某种特殊需求，采用多种不同的方法添加于饲料内的某些少量或微量的营养性或非营养性物质。现有的饲料添加剂包括营养性添加剂和非营养性添加剂，运用比较多的有中草药、抗生素和抗菌肽等。中草药作为饲料添加剂有天然性，毒副作用小，无残留等优势。但由于其加工粗糙，添加量大，配方复杂，作用效果不稳定等特点，研究进展缓慢。而抗生素作为饲料添加剂的广泛使用，引起了一系列的问题，如病原菌对其产生耐药性，长期滥用导致在动物机体内残留，影响人和动物的免疫效果，易产生致病菌的交叉感染等。抗菌肽作为新型抗菌剂，不但具有广谱的抗菌活性，而且不易引起病原菌产生耐药性，具有很多作为饲料添加剂的优点，有希望替代抗生素成为新型的饲料添加剂。

3.1 提高生长性能

迄今为止，国内已在养殖业开始应用的抗菌肽饲料添加剂是天蚕素。陈香等［51］通过对断奶仔猪基础日粮中添加天蚕素代替抗生素，对仔猪的生长性能和饲料转化率等进行了比较，结果表明天蚕素对仔猪生长性能有一定的促进作用，并且能显著改善饲料转化率，降低饲料成本。与添加抗生素相比，在肉鸡基础饲料中添加抗菌肽，不但能提高肉鸡的生长性能，而且促进了蛋白质的沉积［52］。此外，马倩等［53］将抗菌肽鲎素添加到日粮中饲养芦花鸡也得到了相同的良好效果，这些结果均表明抗菌肽不仅有替代抗生素的作用，而且可能会提高被喂养动物的生长性能。

3.2 增强免疫功能

在抗菌肽作用机理的基础研究中人们观察到其对机体免疫功能产生的重要作用，而进一步的研究

发现，抗菌肽作为饲料添加剂也可以提高动物的免疫能力。断奶仔猪投喂天蚕素13 d后，口服一定量的大肠杆菌，检测部分免疫指标，结果投喂天蚕素的断奶仔猪血清内IgA，IgG含量高于对照组，白介素1β和白介素6的含量也显著提高（P＜0.05）［54］。上述结果表明，天蚕素提高断奶仔猪的生长性能很有可能是通过提高免疫能力来实现的。Marel等［55］研究表明，在饲料中添加β-葡聚糖可以显著提高鲤鱼皮肤中β防御素1和β防御素2及鳃中β防御素的表达量，说明β-葡聚糖可能是通过影响鲤鱼黏膜系统来提高抗菌肽基因表达，从而提高鲤鱼的先天性免疫能力的。

3.3 抗菌作用

抗菌肽具有广谱的抗菌活性，这已在很多研究中得到证实，抗菌肽应用于动物体内也表现出此特点。陈红羽等［56］研究了天蚕素AD对肉鸡大肠杆菌K88攻毒状态下，基础饮食中添加抗菌肽对肉鸡肠道微生物的影响。结果表明，与空白组相比，基础饮食中添加天蚕素AD能有效降低肉鸡盲肠中大肠杆菌的数量（P＜0.01）；缓解由灌服大肠杆菌引起的应激反应。

3.4 其他作用

抗菌肽作为饲料添加剂除了具有以上的一些作用外，还有一些其他作用。马卫明等［57］研究发现，抗菌肽能增强小肠对营养物质的消化吸收功能，从而促进肉鸡的生长发育。黄自然等［58］比较抗菌肽与抗生素组肉鸡饲养的药物成本，结果表明，与抗生素组的0.695 元/羽相比，抗菌肽组仅为0.34元/羽，可以降低40%以上的饲养成本。Zasloff［7］研究发现，饲料中添加化学合成的抗菌肽 Mytilin可以显著提高斑节对虾的成活率，以及抗对虾白斑病毒感染能力。

4 小结

综上所述，抗菌肽作为饲料添加剂的应用已取得一定成效，它具有广谱的抗菌抗病毒等活性特点，很有可能成为抗生素的理想替代品［59］。国内外已经有一些企业开发抗菌肽饲料添加剂，美国马盖宁制药公司在1990年就开始对蛙皮素进行结构和分子设计，筛选出一种对病毒和肿瘤细胞都有很好杀伤力的小分子多肽MAI-78，目前还处于临床实验阶段。厦门大学抗菌肽课题组已经研发出源于多种海洋鱼类和蟹类的几十种抗菌肽产品，所研发的渔用抗菌肽饲料添加剂在获得国家农业部中间试验批文基础上，已开展了安全性评价试验，抗菌肽作为饲料添加剂在养殖渔排的中间试验结果表明其安全有效，可显著提高试验鱼的抗病能力，这是我国第一个源于海洋生物的抗菌肽在海水养殖业中的研究应用。虽然抗菌肽饲料添加剂已取得一些进展，但真正大规模应用于饲料添加剂还需要进一步的研究讨论。如何提高抗菌肽的生产效率，降低其作为表达产物的毒性［60］，成为当前亟待解决的问题。相信在不久的将来，抗菌肽作为新一代的生物制剂，将在养殖生产等各个领域发挥其重要的作用。

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（责任编辑 狄艳红）

Progress of Antimicrobial Peptides as Feed Additive

Qiao Wei Hao Hua Peng Hui Liu Jie Chen Huiyun
（State Key Laboratory of Marine Environmental Science，Xiamen University，Xiamen 361102）

Antibacterial peptides or Antimicrobial peptides（AMPs）, a class of small-molecule active peptides, are an important component of the innate defense system of organism to resist against invasion of foreign pathogens. Antibiotics pollution is one of the most important issues that would affect the sustainable development of stock farming and aquaculture industry in our country. Antibiotic residues in agricultural（including aquaculture）products involved in this issue is the bottleneck of our food safety and exports, and excessive antibiotics addition to feedstuff is one of the main reasons for antibiotic residues. Thus, finding and developing alternatives for antibiotics is the urgent requirement of healthy development of animal husbandry and aquaculture industry in China. In this article,the sources, function and its application as feed additives in livestock were reviewed..

Antimicrobial peptides Feed additive Progress

2014-02-28

国家海洋公益性行业科研专项（201105027）

乔玮，男，硕士研究生，研究方向：海洋分子生物学与免疫毒理学；E-mail：qiaoweiskd@163.com