中药注射剂临床安全性评价研究进展

李双虎，秦 侃，范鲁雁

(1.安徽中医药大学药学院，安徽合肥 230031;2.安徽医科大学第三附属医院药学部，安徽合肥 230061)

中药上市后再评价是运用最新中医药技术成果和学术水平，从临床、中医理论、现代医学、中药药理学、药剂学、药物流行病学、药物经济学、质量标准等方面对已批准上市的中成药在临床应用中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用效益等是否符合安全、有效、经济的原则做出科学评价，促进临床合理用药［1］。近年来，“鱼腥草注射液”、“复方蒲公英注射液”、“双黄连注射液”等多个品种的中药注射剂因发生严重不良反应/事件被暂停销售使用，中药注射剂的各种安全性评价也随之成了一个热点问题，这些事件反映出对中药注射剂上市后进行安全性再评价是必要的和迫切的［2］。本文通过查阅文献资料，对参麦注射液、丹红注射液、参芪扶正注射液等中药注射剂目前的安全性研究作一综述，为临床合理用药提供参考。

1 参麦注射液

参麦注射液主要成分为红参、麦冬，具有益气固脱、养阴生津、生脉的功效。参麦注射液临床应用广泛，用于治疗粒细胞减少症、冠心病、慢性肺心病、病毒性心肌炎，能提高肿瘤病人的免疫机能，并能减少化疗药物所引起的毒副反应。

鲁薇等［3］以2011年1—11月某医院应用参麦注射液的住院患者为研究对象，采用开放式对照研究方法，观察记录患者的药品使用和不良反应发生情况，并进行数据统计分析。不良反应/事件观察从开始用药，即第一滴药液进入人体开始，密切观察30 min，观测有无不良事件发生，30 min后采取医护人员定期检查或由患者主动汇报的方法观察，患者出院后电话回访直至用药后15 d，停止主动观察;15 d后仍接受患者的主动汇报，并注意鉴别与用药的相关性，加以记录，出现严重不良反应/事件立即上报不良反应监测中心。699例患者中，发生不良反应5例，发生率为0.72%。该研究表明参麦注射液的不良反应发生率较低，临床使用比较安全。高宁等［4］对参麦注射液上市后临床应用的安全性进行前瞻性临床研究和综合评价，以2009年5—12月医院中西医结合科492例应用参麦注射液住院患者为研究对象，从用药开始至用药后15 d内，观察记录患者的药品应用和不良反应情况。结果表明，发生一般不良反应2例，发生率为0.41%;不良反应表现为荨麻疹和心悸各1例，程度较轻，经及时停药处理后治愈。

吴新安［5］建立参麦注射液不良反应数据库并对其流行病学特点进行研究，得出相似结论，参麦注射液不良反应的类型以变态反应为主，且速发型较多，以过敏性休克最为严重。潘飞等［6］回顾性研究1989年1月—2010年11月有关参麦注射液的临床研究和不良反应的文献，统计1 655篇文献用药原因、不良反应发生后的临床表现等情况，研究表明常见临床表现为呼吸困难、气促、心悸、胸闷、皮肤潮红、恶心呕吐、面部苍白、多汗等。

对参麦注射液安全性评价研究的方案设计合理、规范，由于不良反应例数较少，不能有效的说明不良反应与药物剂量、溶媒之间的关系。

2 丹红注射液

丹红注射液为主要成分为丹参、红花，其具有活血化瘀、通脉舒络作用，在临床上用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、瘀血闭阻所致的胸痹，疗效较好。

李学林等［7］采用大样本、多中心医院集中监测法，选择5省14家医院参与研究监测，在2009年4月—2010年7月期间监测医院使用丹红注射液住院患者，剔除依从性差、无法获得用药监测信息的住院患者;制定统一的监测研究方案，以所有监测医院的药师为监测主体并进行统一的培训。药师每天深入病房对用药患者进行安全性监测，如发现不良反应，即上报由药学、专家组成的不良反应评价小组进行不良反应的关联性评价。收集到丹红注射液监测病例数10 409例，发现不良反应71例，发生率为6.82‰。

康阿龙等［8］采用集中主动监测法，监测本院2011年1月至10月中700例住院患者的用药情况、患者信息及发生的不良反应;观测方法:临床药师通过医院病案系统中找出使用丹红注射液的患者，了解病例基本信息;到患者所属科室进行输注现场观察，主要观察输注开始前30 min患者是否有异常反应并记录。研究结果共涉及8个科室的700个病例，16种疾病，不良反应3例，占0.43%(偶见);不合理用药105例，占15.00%。通过研究认为丹红注射液临床应用不良反应发生率低，安全性较高。

采用主动集中监测的方法对丹红注射液临床应用安全性进行再评价，主动监测积极有效的发现不良反应，具有较高的完整率、符合率和报告率，且漏报率较低。采用非干预性、观察性研究，更能客观的记录患者出现的各种不适或反应。

3 参芪扶正注射液

参芪扶正注射液主要成分为党参、黄芪，其在临床上多用于治疗心脏疾病，如冠心病、心绞痛、肺心病、心力衰竭等;以及用于辅助肿瘤治疗，可改善免疫功能，保护造血系统并具有增效减毒作用，改善临床症状，提高患者的生存质量。

胡颖等［9］收集本院2009年2月1日至2011年1月31日使用参芪扶正注射液的住院患者共442例，对其用药情况等进行统计分析;442例使用者共发生不良反应6例，发生率为1.36%。不良反应程度为轻度5例，中度1例，无严重不良反应。不良反应涉及多个系统，包括皮肤及其附件损害(多汗、眼干等)、全身性损害(发热、寒战)和呼吸系统损害(胸闷、憋气等);多数症状较轻微，停药后自然痊愈，部分症状稍重者静脉注射地塞米松有效;多为迟发型过敏反应，可能与药物本身成分含有致敏原有关。

参芪扶正注射液不良反应的发生时间多集中在用药几天后，为迟发型，应加强其不良反应监测，防止严重不良反应的发生。参芪扶正注射液所致不良反应，主要原因有中药成分复杂、本身对血管的刺激性、不对症用药、合并药物以及其他因素(运输、储存等)。

4 疏血通注射液

疏血通注射液主要成分为水蛭、地龙，具有活血化瘀、通经活络功效，临床应用于脑梗死患者的治疗。

李百强等［10］运用数理统计方法，分析黑龙江省内疏血通注射液安全性前瞻性监测所产生的大样本原始数据。该监测选取了该药使用量较大、使用时间较长的二级甲等以上的医院为监测点，按论证的研究方案，先对确定的医院总调查员进行集中培训后，由总调查员召集本院相关科室人员进行院内培训后进行调查，研究数据由相应医院2010年1月至2010年7月使用疏血通注射液的调查资料整群抽样所得到的筛选卡及监测表构成，收集的10 000份大样本数据中，剔除不完整和欠准确样本，共计9 897份数据。疏血通注射液监测数据分析结果表明，其临床使用有相对较好的安全性，不良反应发生率仅为0.9‰，且多为过敏反应，主要集中在老年患者，这与先前文献报道的情况相符［11］。所统计的数据中，9例不良反应有8例出现在50～79岁的用药患者，老年患者使用其不良反应的机率高于其他年龄段。

郭新峰等［12］通过计算机检索国内外医学期刊数据库(检索年限均为数据库开始时间至2012年2月)，根据纳入排除标准选取文献，共纳入88篇涉及疏血通注射液不良反应报告的文献，共计报告不良反应174例，其涉及的系统或器官主要集中在循环系统、神经系统、消化系统、皮肤及其附属器官;临床表现主要以皮疹以及消化系统反应为主。

分析疏血通注射液安全性前瞻性监测所产生的大样本原始数据，研究所涉及的样本量虽然较大，但不良反应出现的例数较少，应继续扩大样本量，同时增加对照组的进行监测，以便获得更多的安全性信息。

5 鱼腥草注射液

鱼腥草注射液主要成分为鲜鱼腥草，具有清热解毒、消痈排脓、利湿通淋功效。临床用于治疗痰热壅肺所致的肺脓疡;湿热下注所致的尿路感染;热毒壅盛所致的壅疖。

李连达等［13］收集1999—2006年31篇静脉用鱼腥草注射液临床研究并对安全性进行观察的病例报告，在3 881例病例中，发生不良反应40例，发生率为1.03%，表明鱼腥草注射液不良反应发生率较低。

张立波等［14］采用Meta分析法对鱼腥草注射液静脉注射给药的不良反应进行回顾性分析，不良反应大多数发生在首次给药中，主要临床表现为皮肤瘙痒、皮疹、发热心慌、憋气、呼吸急促、恶心等，应属类过敏反应。

6 清开灵注射液

清开灵注射液由胆酸、珍珠母粉、黄芩苷、金银花、栀子、板蓝根、水牛角、猪去氧胆酸组成，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍之功效。临床上应用于热病神晕、中风偏瘫、神志不清、急性肝炎、上呼吸道感染、脑血管病等。

韩小花［15］回顾性分析1993年3月—2010年9月在北京中医药大学东直门医院皮肤科住院并使用清开灵注射液患者的病案，采集相关信息，填写《不良反应登记表》，录入数据并分析，纳入病例共565例。研究表明，发生不良反应的病例为13例，发生率为2.3%，严重程度以轻、中度为主。

吴嘉瑞等［16］对清开灵注射液不良反应文献信息的数据挖掘研究发现，258例不良反应中累计系统和器官以皮肤及其附件损害比例最高，其余依次过敏性休克，呼吸系统损害，消化系统损害等。

7 灯盏花素注射液

灯盏花素注射液主要成分为灯盏花素，具有通经活络、活血化瘀等功能，有扩张微细血管、改善微循环、降低血液黏稠度、增加组织灌注量、抑制血小板聚集、促进纤溶等作用，广泛应用于中风及其后遗症、冠心病、心绞痛等治疗。

林勇等［17］回顾性分析广东省从化市中心医院1 000例应用灯盏花素注射液的住院患者，其不良反应发生率低，总发生率为1.3%，不良反应临床表现以心血管系统和神经系统损害为主。灯盏花素注射液不良反应发生时间常出现在静脉滴注1 h以后，因此应注意调节静脉滴注速度，密切观察不良反应发生情况。

8 生脉注射液

生脉注射液主要成分红参、麦冬、五味子，功效为益气养阴、复脉固脱，其具有扩张血管、保护心肌细胞、增加冠状动脉流量、调节血压、提高免疫功能、增加抗氧化、抗癌及抑制病毒等作用。临床主要用于治疗冠心病、慢性心律失常、低血压性眩晕及休克等的抢救。

邓剑雄等［18］采用嵌入式病例对照研究的流行病学调查方法，并采用调查表收集生脉注射液临床使用情况及不良反应发生情况，监测广东省9家医院相关科室在2009年1月1日—2010年5月31日所有使用生脉注射液的住院患者，收集合格病例4 079例，不良反应/事件5例，总发生率为1.23‰，发生率为偶见。

程民等［19］对1 012例生脉注射液不良反应/事件分析研究发现，其不良反应多数在用药过程中立即发生，少数在用药后发生，表明生脉注射液所致不良反应以速发型变态反应为主，应加强对其不良反应的监测，确保用药的安全、有效。

9 刺五加注射液

刺五加注射液功能为益气健脾、补肾安神，具有扩张血管、增加冠状动脉血流量、减少心肌耗氧量、改善血液循环、提高机体免疫力和应激功能等作用;并有良好的镇静作用，能显著地改善睡眠、增进食欲。临床用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血栓形成、脑梗死等。

梁伟坤等［20］调查18种中药注射剂的不良反应/事件文献分析报道，5 816例不良反应报告汇总情况，刺五加注射液的不良反应/事件报道例数最多，高达2 440例。其不良反应主要表现为过敏反应［21］，严重过敏性休克可致死［22］。汪海孙等［23］对刺五加注射液不良反应/事件分析研究中有过敏性休克致死亡病例报告3例，其安全性低，不良反应有皮肤及附件损害用药局部血管损害、中枢和外周神经系统损害、发热伴全身性损害。

中药注射剂上市前研究很难发现到偶发或罕见的不良反应、迟发的不良反应、过量用药引起的不良反应以及不良反应发生的影响因素，不能对药物的安全性进行全面评估。药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和疗程、新的适应证以及影响药品疗效的因素也都是上市前研究所未能解决的。中药注射剂已广泛的应用于临床，且其安全性监测工作取得了一定的成果，但多来源于二次文献的统计或者某个单一的医疗机构，尚缺乏多中心监测数据的采集及分析，其研究结果的准确性有一定的局限性。据统计，我国列入国家标准的中药注射剂有109种，本文通过查阅文献资料，了解目前进行的中药上市后安全性评价的中药注射剂的品种相对较少，应当开展更多中药注射剂品种和新品种的安全性再评价工作，通过多中心、大样本量的再评价工作，提高中药注射剂的质量标准，控制安全风险在合理范围内，促进我国中药注射剂的健康发展。

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