原发性肝癌行肝移植前的桥接治疗▲

张 玉 杨 炜

(重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建国家重点实验室培育基地-重庆市超声医学工程重点实验室，重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆市400016)

原发性肝癌行肝移植前的桥接治疗▲

张 玉 杨 炜

(重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建国家重点实验室培育基地-重庆市超声医学工程重点实验室，重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆市400016)

桥接治疗是原发性肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)行肝移植前的主要辅助治疗方式，能有效降低等待肝移植的退出率，减少肝移植术后肿瘤复发率，提高无瘤生存期及总生存期。对于肝移植术的患者，桥接治疗的角色愈发重要，是一种控制肿瘤进展的必要治疗方式。随着各种新技术的开展，桥接治疗的方式越来越多，技术也不断成熟与完善。然而也存在许多亟待解决的问题。本文就桥接治疗的发展现状进行分析并对新技术进行展望，同时对存在的问题提出建议。

原发性肝癌；桥接治疗；经皮肝动脉栓塞化疗；射频消融；高强度聚焦超声

肝移植术作为肝癌的最佳治疗方式之一，既完全切除了肿瘤，又移除了肝硬化或失代偿功能的肝脏，具有明显优势。但可用器官的数量有限，不少等待肝移植的患者随着病情进展最后退出等待名单。肝移植前的桥接治疗能明显降低退出率，对于在等待行肝移植的患者，桥接治疗成为一种必要的控制肿瘤进展的治疗方式。目前国际上使用的桥接治疗方法有：经皮肝动脉栓塞化疗(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)、射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)、无水酒精注射术(Percutaneous ethanol injection，PEI)、手术切除(Resection)以及高强度聚焦超声(High-intensity focused ultrasound，HIFU)，新发展的HIFU技术将成为未来肝癌桥接治疗的新方向。

1 桥接治疗

桥接治疗是指对那些满足肝移植标准、被纳入肝移植等待名单的患者在等待期为避免因肿瘤进展被剔除的风险和减少术后肿瘤复发而采取的治疗措施。从疾病影像学诊断到接受肝移植的平均时间为12个月，对于等待时间大于6个月同时肿瘤TNM分期为T2的患者非常有必要进行桥接治疗。美国器官分配网络数据[1]显示，原发性肝癌伴有肝硬化的患者3月、6月及12月的退出率分别为8.7%、16.9%和31.8%。然而，Ashoori N等[2]在一项回顾性分析中报道，在肝移植前采用桥接治疗后患者3月、6月及12月的退出率分别为0、2.8%和5.5%。桥接治疗不仅能延长纳入肝移植名单患者的等待时间，避免因病情进展被剔除出等待名单，同时可以阻止肝癌的复发，延长肝移植患者的生存期，提高预后。此外，桥接治疗对肿瘤的不同作用效果反映了肿瘤的生物侵犯性的差异，通过肿瘤对局部区域治疗的敏感性可以剔除部分符合严格肝移植标准但预后不佳的患者。

2 桥接治疗方法

2.1 经皮肝动脉栓塞化疗 经皮肝动脉栓塞化疗(Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)可诱导血供丰富的HCC发生广泛坏死，可明显延缓肿瘤进展和血管浸润所致的肝内转移，能有效降低等待肝移植名单的退出率，减少肝移植术后复发，提高术后无瘤生存率及总生存期。TACE作为肝移植前的桥接治疗已经在多个肝移植中心广泛应用，多个研究证实了TACE的有效性[3～5]。Alba等[6]回顾性分析了56例HCC患者在肝移植前接受TACE治疗，术后病理检查显示53%的肿瘤结节坏死率大于50%，56例HCC患者的平均随访时间为31.5个月，中位生存期为53.3个月，1年、5年无瘤生存率为82.9%、60.4%。

2.2 射频消融 美国肝病研究协会2005年的实践指南[7]提出：RFA可作为不适合行手术治疗或肝移植的早期肝癌患者的首选治疗方式。为了延长肝移植等待时间，减少退出率，美国及欧洲多个中心通过小样本病例证实了RFA在肝移植前作为辅助治疗是有效的[8，9]。Lu等[8]报道了52例肝移植前接受RFA治疗的患者，在平均等待12月后肝移植退出率为5.8%。RFA对肿瘤产生的坏死率和病灶的大小密切相关，对于病灶小于3 cm的HCC完全坏死范围达到50%～78%，然而对于大于3 cm的病灶坏死率只有13%～43%[8～10]。RFA适合应用在瘤体小于或等于3 cm、等待肝移植时间小于1年、肝功Child-Pugh A-B级、肿瘤位置较好的病例。

2.3 手术切除 手术切除可作为肝癌的常规治疗方法，但因为供肝有限，部分学者提出先行肝切除，待肿瘤复发后再行挽救性肝移植。以肝切除术作为肝移植术前的辅助治疗方式，可控制肿瘤发展，降低因肿瘤转移而退出等待名单的风险，并且节约供肝，同时获得关于肿瘤大小、数目、病理组织类型、分化程度、是否伴血管侵犯等重要信息，这样合理选择适合行肝移植术的患者。大家对行一期肝切除术的顾虑是肝切除术后容易导致手术切面、网膜及肠管之间粘连，部分患者伴有门静脉高压，在行挽救性肝移植术时容易大出血。各研究中心通过回顾性或意向处理分析结果[11，12]显示，一期行肝切除术后行挽救性肝移植与一期肝移植的累计存活率及无瘤生存率差异无统计学意义。常虎林等[11]对68例原发性肝癌患者行回顾性分析，补救性肝移植(SLT)组患者的手术时间、无肝期时间、术中出血量及输血量明显长于或多于首选肝移植(PLT)，两组患者术后出血、感染、急性排斥反应、肾衰竭及胆道并发症发生率差异均无统计学意义。平均随访时间33个月，两组Kaplan-Meier生存分析比较差异无统计学意义，两组术后无瘤生存期差异亦无统计学意义。SLT治疗肝癌切除术后肝内复发效果较好，在供肝缺乏的情况下先行肝切除，再行挽救性肝移植术是一种不错的治疗策略。

2.4 无水酒精注射 无水酒精注射是利用无水酒精的蛋白凝固作用、脱水作用以及血管栓塞作用，引起组织坏死、小血管栓塞以及纤维组织形成。无水酒精适合于肿瘤范围小、数目小于3个的患者，特别是对于无明显腹水及出血倾向、不能耐受手术的肝癌患者。Pompili[13]的多中心研究显示，PEI对直径小于3 cm的完全坏死率只有30%。Castroagudin等[14]报道PEI诱导的直径小于3 cm的肿瘤坏死率为58%，Branco等[15]报道59例肿瘤平均直径2.4 cm的患者完全坏死率为64%。因PEI产生的肿瘤病灶坏死范围小，现很少作为桥接治疗应用到肝癌的治疗中。

2.5 高强度聚焦超声 高强度聚焦超声(HIFU)是将体外低能量的超声聚焦于病灶产生瞬态高温效应、空化效应和机械效应，使靶组织发生不可逆凝固性坏死，以达到治疗肿瘤的目的，具有安全无创、精确有效、三维适形、可重复性等优点，广泛应用于肝癌的治疗中。HIFU消融可使肿瘤组织发生凝固性坏死，降低AFP，改善临床症状，提高无进展生存期及总生存期。此外，HIFU消融后的肿瘤碎片可以提高肿瘤免疫原性，释放肿瘤抗原，可以作为提高机体抗肿瘤免疫反应的有效疫苗[16]。

血供不丰富肿瘤或小病灶单独行HIFU治疗效果比较好。靠近大血管的肿瘤HIFU治疗具有独特的优势。Zhang等[17]报告39例肝癌病灶距离大血管小于1 cm患者接受HIFU治疗，没有发现血管损伤。血供丰富的肿瘤可结合TACE联合治疗，TACE可以减少肿瘤血供，改善声学环境，增强组织吸收声能量从而达到较多超声能量沉积，增强HIFU消融效果。金成兵等[18]研究发现，单纯行TACE肿瘤边缘仍有残留病灶，再次行HIFU消融术可有效灭活周边残留肿瘤，提高中晚期肝癌疗效。一项回顾性研究表明[19]，HIFU联合TACE可以改善中晚期不能手术肝癌患者的生存期。

TACE和RFA作为桥接治疗的应用最广泛，效果也比较肯定，但也存在一些局限性。他们不适合肝脏功能失代偿有腹水或凝血功能差的患者。超声能量在水中的传播比在空气中好，针对伴有腹水的肝癌患者利用HIFU消融能够将能量聚集于病灶。腹水的存在能有效为腹腔降温，防止处于声通道内的肌肉组织、皮肤等吸收过多的能量而损伤。HIFU治疗因为无创而优于RFA，经皮针穿刺具有出血风险，特别是对凝血功能不佳、血小板计数低的患者。HIFU没有针道肿瘤种植的风险。此外，HIFU消融术后不会产生粘连，这样可以使后面的肝移植术更容易实施。

Cheung等[20]最早研究HIFU消融作为肝移植前桥接治疗方法的有效性，对49例符合USCF标准等待肝移植的HCC患者进行回顾性分析，结果HIFU治疗的完全坏死率为79.5%～82.4%，并发症发生率为8.2%，主要是治疗区皮肤水肿或损伤。这项研究证实了HIFU消融作为桥接治疗安全、有效。Chok等[21]将HIFU消融术和TACE治疗对比，HIFU组较TACE组具有较高的MELD分值、血清总胆红素、INRs值以及肝功分级得分值。此外，HIFU组病人腹水较TACE组明显。HIFU组、TACE组退出率及累计生存率分别为52.4%、40%及66.0%、45.1%。根据mTECIST标准，HIFU组影像学检查结果较TACE组更乐观、治疗反应更好。这证实了HIFU较TACE在肝移植术前的桥接治疗中更具优势。HIFU治疗能使部分最初不能行桥接治疗的病人接受桥接治疗后顺利行肝移植术。Chok的文献中采纳HIFU消融术使接受桥接治疗的比率从39.2%提高到80.4%，并且最后取得了良好效果。在TACE和RFA治疗存在局限性的严重肝硬化失代偿患者中，HIFU治疗可以阻止肿瘤发展，减少退出率，延长肝硬化失代偿患者生存期。

3 问题和展望

对于等待行肝移植术的患者，桥接治疗扮演着越来越重要的角色。然而，在桥接治疗的施行中，仍存在许多问题需要解决。比如，目前没有相关数据来说明术前的桥接治疗效果和肝移植术后预后的关系；桥接术后的评价没有统一标准，多数学者未采用国际上的mRECIST标准。由于供肝的有限，怎么合理安排桥接治疗，如何规范受体的选择，让有限的供肝充分被利用，这是需要我们不断去努力改进的。相信随着新技术的开展，桥接治疗方式也越来越丰富，特别是HIFU技术为病灶位置特殊、伴有肝功差和腹水、凝血功能不佳、被传统TACE及RFA列为禁忌证的HCC患者带来新的希望。随着HIFU技术的不断成熟完善，聚焦性能及穿透性能更加强大，加上HIFU增效剂的研发和应用，HIFU技术将更好地应用于肝癌的桥接治疗。

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TheBridgingTherapyofHepatocellularCarcinomabeforeLiverTransplantation

ZHANGYu,YANGWei

(CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Co-FoundedStateKeyLaboratoryofUltrasoundEngineeringinMedicine,ChongqingandtheMinistryofScienceandTechnology,ChongqingKeyLaboratoryofBiomedicalEngineering;ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,China,400016)

Bridging therapy is the important adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma before liver transplantation, which can decrease the dropout rate and the recurrence rates after liver transplantation, prolonging tumor-free survival and total survival. Bridging therapy has played a more and more important roles in delaying tumor progression for patients waiting for liver transplantation. With the development of technology used for clinical purpose, kinds of bridging therapy have become more mature and perfect. However, some problems still need to be solved. This article aims to analyze the current situation of the development and looking forward to the new technology of bridging therapy, besides, putting forward the proposal to the current problems.

Hepatocellular carcinoma; Bridging therapy; Transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE); Radiofrequency ablation (RFA); High-intensity focused ultrasound (HIFU)

重庆市教委项目(合同号：KJ120319)、重庆市自然科学基金(合同号：cstc2012jjA10083，cstc2013jcyjA10109)

张玉(1989～)，女，在读研究生，研究方向：妇科良性肿瘤的超声消融治疗。

R 735.7

A

1673-6575(2014)06-0763-04

10.11864/j.issn.1673.2014.06.29

2014-09-15

2014-11-14)