维吾尔族早发型子痫前期患者血清晚期氧化蛋白产物和胱抑素C 水平及其与妊娠结局的相关性①

许 旭 朱启英 (新疆医科大学第一附属医院妇产科，乌鲁木齐 830011)

妊娠期间特有的一种并发症为子痫前期，尤其是发生在怀孕34 周之前的早发型重度子痫前期对母儿构成了严重的生命威胁［1］。有研究表明，子痫前期发生病因很可能与免疫反应密切相关，可能是孕妇免疫系统对父亲来源的滋养层抗原起着异常免疫反应的结果［2］。晚期氧化蛋白产物(Advanced oxidation protein products，AOPP)是一种炎性递质，AOPP 可促进单核细胞趋化因子分泌，促使单核细胞的激活、聚集，使炎症反应扩大化;同时还能促使肿瘤坏死因子-α 的释放，促进细胞凋亡加重妊娠高血压疾病的进展［3］。胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)与多种疾病均有着显著的相关性，如肾功能下降、肝硬化、肿瘤、自身免疫系统疾病(如类风湿性关节炎等)以及糖尿病、心脑血管疾病等［4］。有研究显示，子痫前期的早期肾脏功能受损时，虽然GFR 在正常范围内，但Cys-C 会升高。本研究旨在通过检测维吾尔族早发型子痫前期患者和正常孕妇血清Cys-C及AOPP 水平变化，探讨维吾尔族孕妇出现早发型子痫前期以及发生不良妊娠结局与AOPP、Cys-C 水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 分析2011 年5 月至2013 年5 月在我院妇产科接受治疗且分娩的75 例维吾尔族早发型子痫前期患者的临床资料。入选标准:①有完整的临床资料者;②未在确诊子痫前期时接受肝素、阿司匹林等的药物治疗者;③产前未发现有明显的肝脏功能异常者。对照组为同期在我院接受产前检查的60 例维吾尔族正常孕妇。诊断早发型子痫前期的标准为妊娠20～34 周有蛋白尿和高血压出现者(排除其他潜在疾病)。按照加拿大妇产科协会2008 年制定的关于妊高征的指南标准来判断子痫前期的病情程度。诊断轻度子痫前期的标准为妊娠20 周后BP 高于140/90 mmHg，尿蛋白24 h 的定量(24 h PRO)高于0.3 g/24 h;诊断重度子痫前期的标准为妊娠20 周后BP 高于160/110 mmHg，24 h PRO 为3～5 g/24 h，可能伴有如下一种情况:胎盘早剥、肺水肿、子痫、右上腹疼痛、头痛、视物模糊;PLT 低于100×109L-1或乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase，LDH)、谷丙转氨酶(Alanine amino transferase，ALT)、谷 草 转 氨 酶(Aspartate amino transferase，AST)上升;胎儿异常:包括发生脐血舒张期倒流、S/D 比值上升或胎儿生长受限。

1.2 研究方法 比较子痫前期患者与正常对照组的Cys-C 及AOPP 水平差异，并对不同严重程度、不同妊娠结局的早发子痫前期患者的临床资料、不良妊娠结果(包括子痫、羊水过少、胎儿窒息、胎盘早剥、胎儿生长受限、HELLP 综合征等)进行比较。

检测血清Cys-C 的方法:在患者入院后1 h 内(治疗实施前)采集血清Cys-C 以及有关的血生化指标。用免疫散射浊度法(增强乳胶颗粒)测定Cys-C，选用德国Dade Behring 公司生产的试剂盒(我院检验科，仪器为贝克曼公司的LX20 全自动生化分析仪)。AOPP 的检测于我院检验科采用免疫比浊法，所用仪器为美国Bio Rad 公司生产的Acclaim IM 高效液相色谱仪，试剂盒购自美国R＆D公司。Urease-GLDH(脲酶-谷氨酸脱氢酶)连续监测法检测尿素氮(BUN)，用苦味酸法检测肌酐(Cr)，酶比色法检测尿酸(UA)。检测对照组的血清Cys-C:晚孕、中孕期产前检查，各自抽取静脉血1次，且于1 h 内送门诊部的检验科进行检测。

1.3 统计学方法 本研究中的数据均采用SPSS19.0 软件进行分析。计量数据以±s 形式表示，比较采用t 检验，计数资料采用卡方(χ2)检验。我们定义P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入患者135 例，其中维吾尔族子痫前期患者75 例(包括轻度组35 例，重度组40 例)，正常维吾尔族对照组孕妇60 例。表1 提示子痫前期患者的SBP(t=3.410，P＜0.01)、Cys-C(t=4.586，P＜0.01)、AOPP(t=7.980，P＜0.01)水平均显著高于正常对照组。

2.2 子痫前期轻度与重度患者临床资料比较 子痫前期轻度、重度两组患者的详细临床资料比较见表2，可见轻度组患者的SBP(t=3.992，P＜0.01)、Cys-C(t=4.126，P ＜0.01)、尿酸(t=4.817，P ＜0.01)、Cr(t=7.848，P＜0.01)、AOPP(t=6.540，P＜0.01)值均显著低于重度组。

2.3 轻度组与重度组妊娠结果比较 两组患者出现的不良妊娠结果详细见表3，可见轻度组患者出现羊水过少(χ2=4.688，P=0.030)、胎盘早剥(χ2=5.195，P=0.023)、胎儿生长受限(χ2=7.252，P ＜0.01)、HELLP 综合征(χ2=4.688，P=0.030)的概率均低于重度组，差异均具有统计学意义。

表1 子痫前期组和对照组临床资料的比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients in preeclampsia and control group

表2 轻度组与重度组临床资料的比较Tab.2 Comparison of clinical data of patients in mild and severe group

表3 轻度组与重度组妊娠结果比较Tab.3 Comparison of pregnancy outcomes of mild group and severe group

表4 不良组与良好组临床参数比较Tab.4 Comparison of clinical parameters in good and poor outcome group

2.4 不同结局患者相关临床参数比较 入组患者根据妊娠结局分为不良组和良好组，其中不良组共38例，良好组37 例。两组临床参数的具体数据见表4，可见结局不良组患者的Cys-C(t=5.234，P＜0.01)、尿酸(t=3.337，P＜0.01)、Cr(t=3.745，P＜0.01)、AOPP(t=6.540，P＜0.01)水平均显著高于良好组。

3 讨论

子痫前期是一种特发性的妊娠疾病，会累及机体多个脏器。目前在遗传代谢学、蛋白质组织学以及基因组织学等多方面的研究表明，子痫前期发病机制与免疫炎症反应、胎盘源性溶血、氧化应激以及肾脏功能等方面有关［5］。AOPP 作为一种免疫炎性介质，可促进单核细胞的激活、聚集，促使肿瘤坏死因子-α 的释放，还能够反映氧化应激蛋白受损情况。本研究表明，子痫前期血清AOPP 水平升高;重度子痫前期的AOPP 水平高于轻度组;AOPP 的水平也与子痫前期患者的妊娠结局之间有着显著的相关性。患者的AOPP 水平与患者病情、预后相关，提示免疫炎症反应在子痫前期的发病、进展过程中也有着一定的作用［6］。研究表明，AOPP 能通过不同的途径参与胰岛素抵抗、肾脏纤维化等免疫反应的发生;本研究提示AOPP 的升高与子痫前期的发病及病情发展有关［7］。

子痫前期最常受累器官是肾脏，在子痫前期时，肾脏血流量相对降低，GFR 也随之下降，同时可能伴有肾实质受损［8］。Cys-C 由机体有核细胞以恒定速率产生，几乎全部由肾小球滤过，完全被肾小管重吸收和降解，因此具有较高的灵敏度和特异度，是一个良好的能反映GFR 的内源性指标。Cys-C 不受年龄、性别、饮食、炎症、感染、血脂、肝脏疾病等干扰，国内外对Cys-C 的研究表明，不同地域、不同人群、不同种族测定值有一定的差异，本院曾研究非孕期正常汉族人群与维吾尔人群Cys-C 存在一定的差异性［9］。相关研究显示，在孕早期或中期，血清Cys-C 水平在子痫前期的孕妇的亚临床阶段即有显著升高［10］，故血清Cys-C 早期异常上升可能是预测发生子痫前期的指标。孕妇孕周越长，血容量越大，相对肾脏负担则越重，血清Cys-C 水平越高，但都维持于正常范围。本实验研究显示，维吾尔族早发子痫前期轻、重度组的Cys-C 水平都比维吾尔族正常孕妇孕中、晚期高，提示子痫前期患者的Cys-C 水平升高是子痫前期早期诊断的一个较敏感指标［9］;有研究表明妊娠高血压疾病的孕妇体内血清Cys-C 水平上升是病情加重的一个独立危险标志［11］。正常汉族孕妇与维吾尔族孕妇Cys-C 水平，子痫前期汉族患者与维吾尔族患者Cys-C 水平是否有差异性，需更多临床研究来证实;维吾尔族孕妇与正常汉族孕妇的AOPP 水平是否存在差异，也有待进一步研究。

子痫前期前Cys-C 及AOPP 水平会上升，同时在重度患者有着更明显的上升。本研究显示:血清Cys-C 及AOPP 在维吾尔族早发型重度组中的水平高于轻度组，Cr、尿酸和SBP 在早发型重度组中的水平都比轻度组高，Cys-C 及AOPP 水平的上升是重度患者发生不良妊娠结局的独立危险因素［12］。本研究将入组患者根据妊娠结局分为不良组和良好组，结果显示两组孕妇的AOPP、Cys-C 水平均有着显著性的差异，提示了孕妇的AOPP、Cys-C 水平对于孕妇的妊娠结局有着一定的预测价值，AOPP、Cys-C 水平与不良妊娠结局有着一定的相关性。血清Cys-C 及AOPP 水平的测定能帮助及时而有效地预测维吾尔族围生不良结局的发生，在有效减少孕妇的子痫前期出现严重并发症等方面发挥着重要的作用。

［1］Conti E，Zezza L，Ralli E，et al.Growth factors in preeclampsia:a vascular disease model.A failed vasodilation and angiogenic challenge from pregnancy onwards?［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2013，24(5):411-425.

［2］Gennari-Moser C，Khankin EV，Escher G，et al.Vascular endothelial growth factor-A and aldosterone:relevance to normal pregnancy and preeclampsia［J］.Hypertension，2013，61(5):1111-1117.

［3］郝 莎，李鹏飞，李若天，等.子痫前期小鼠动物模型的NK 细胞和细胞因子的变化［J］.中国免疫学杂志，2009，25(8):708-712.

［4］Laszlo KD，Liu XQ，Svensson T，et al.Psychosocial stress related to the loss of a close relative the year before or during pregnancy and risk of preeclampsia［J］.Hypertension，2013，62(1):183-189.

［5］Li Z，Ye R，Zhang L，et al.Folic acid supplementation during early pregnancy and the risk of gestational hypertension and preeclampsia［J］.Hypertension，2013，61(4):873-879.

［6］Powis KM，McElrath TF，Hughes MD，et al.High viral load and elevated angiogenic markers associated with increased risk of preeclampsia among women initiating highly active antiretroviral therapy in pregnancy in the Mma Bana study，Botswana［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2013，62(5):517-524.

［7］金 峰，乔 宠，尚 涛.重度子痫前期患者胎盘组织趋化因子及其受体的表达和意义［J］.中国免疫学杂志，2011，27(6):565-566.

［8］Patrick T，Carlan SJ，Najera JE，et al.Management of thrombotic thrombocytopenic purpura with autoantibodies to ADAMTS-13 and concurrent preeclampsia in pregnancy:multidisciplinary team approach［J］.AJP Rep，2012，2(1):37-38.

［9］范淑英，马红萍，马慧霞，等.新疆地区维吾尔族和汉族血清胱抑素C 参考值范围的调查［J］.国际检验医学杂志，2010，31(8):812-813.

［10］Nguessan KL，Mian DB，Gondo D，et al.Ruptured subcapsular liver hematoma and pregnancy:a rare complication of severe preeclampsia:a report of a case discovered fortuitously at the Maternity Teaching Hospital of Cocody［J］.Clin Exp Obstet Gynecol，2012，39(4):550-552.

［11］Tzur T，Sheiner E.Is there an association between platelet count during the first trimester and preeclampsia or other obstetric complications later in pregnancy?［J］.Hypertens Pregnancy，2013，32(1):74-82.

［12］Lehnen H，Mosblech N，Reineke T，et al.Prenatal clinical assessment of sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1)/PlGF (placental growth factor)ratio as a diagnostic tool for preeclampsia，pregnancy-induced hypertension，and proteinuria ［J］.Geburtshilfe Frauenheilkd，2013，73(5):440-445.