环孢素A治疗成人难治性紫癜性肾炎的疗效观察

周晓云，周杨，金伟芬

·临床研究·

环孢素A治疗成人难治性紫癜性肾炎的疗效观察

周晓云，周杨，金伟芬

目的探讨环孢素A（CsA）联合小剂量糖皮质激素（激素）治疗成人难治性紫癜性肾炎（HPGN）的临床疗效及安全性。方法选择24 h尿蛋白＞3.5g的难治性HPGN患者（泼尼松1mg·kg－1·d－1治疗8周无效）13例，予CsA 3～5 mg·kg－1·d－1口服，6个月后逐渐减量至维持剂量1.5 mg·kg－1·d－1，总疗程12个月，同时联合泼尼松0.5 mg·kg－1·d－1治疗。观察治疗前后血、尿常规，24 h尿蛋白定量，尿白蛋白肌酐比值（ACR），血清白蛋白及血清肌酐变化。结果13例患者经12个月治疗后，尿蛋白较治疗前显著下降（＜0.01），肾病完全缓解8例（61.5%），部分缓解4例（30.8%），无效1例（7.7%）。不良反应主要为胃肠道反应、多毛及一过性高血压。结论环孢素A联合小剂量激素可显著降低成人难治性紫癜性肾炎的蛋白尿，不良反应小，值得推广。【关键词】肾炎，紫癜性；药物疗法；环孢素A；泼尼松

过敏性紫癜性肾炎（HSPN）是肾脏血管炎性病变，其中28%的成人HSPN可表现为肾病综合征[1]。临床治疗包括激素和免疫抑制剂。但部分患者对激素和免疫抑制剂治疗抵抗或依赖，导致肾脏病进展。为探讨环孢素A（CsA）治疗难治性HSPN的有效性及安全性，笔者对13例难治性HSPN采用环孢素A联合小剂量激素治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2006年1月至2012年6月宁波大学医学院附属医院收治的HSPN患者，符合：（1）临床符合HSPN的诊断标准，均行肾穿刺活检确诊；（2）24 h尿蛋白＞3.5 g，血清白蛋白＜30 g/L；（3）经足量激素（1 mg·kg－1·d－1）治疗8周，或足量、足疗程激素联合环磷酰胺（CTX）或霉酚酸酯（MMF）治疗后尿蛋白下降＜50%。排除：明显免疫功能低下或感染征象者；肾功能不全者[肾小球滤过率（GFR）＜60 ml/min]；合并糖尿病、心力衰竭、妊娠及肿瘤疾病者。共入选13例，其中男8例，

女5例；年龄18～65岁，平均（32.3±15.1）岁。曾用药情况：单激素治疗8例，激素+ CTX3例，激素+MMF 2例。

1.2 治疗方法CsA剂量为3～5 mg ·kg－1·d－1，每天2次饭后口服，6个月后每月减量25%，至最小剂量1.5 mg ·kg－1·d－1维持治疗，总疗程12个月。治疗期间定期监测CsA血药浓度，使之维持在100～200 ng/ml。同时联合泼尼松0.5mg·kg－1·d－1，服用6 ～8周后逐渐减量，维持剂量5～10mg/d。对患者进行1年的随访，期间每2周监测血压，血、尿常规，24h尿蛋白，尿白蛋白/肌酐比值（ACR），血清肌酐，血清白蛋白及血清胆固醇等指标。治疗过程中出现血肌酐水平升高超过基线20%、CsA血药浓度＞200 ng/ml时剂量减少CsA用量50%，根据血药浓度调整CsA剂量；若出现明显感染，则停药观察，待感染控制后再恢复用药。根据各患者血压情况分别予氯沙坦50～100 mg/d口服，必要时加用其他降压药物使目标血压＜130/80 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），同时给予纠正脂代谢紊乱、抑酸、保护胃黏膜及预防骨质疏松等治疗。

1.3 疗效评定标准完全缓解：尿蛋白转阴，24 h尿蛋白＜0.3 g，血清白蛋白＞35 g/L，肾功能正常；部分缓解：24h尿蛋白较基线值下降＞50%，血清白蛋白＞30 g/L，肾功能无变化；无效：尿蛋白下降未达50%或肾功能恶化。

1.4 观察指标观察期间每2周查尿常规、血常规、肝肾功能、ACR、24h尿蛋白定量、血清白蛋白及血清胆固醇等指标，同时每2周监测CsA浓度，记录治疗期间发生的不良反应。

1.5 统计方法应用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床生化指标的变化13例HSPN患者经CsA联合小剂量激素治疗12个月后24 h尿蛋白、ACR、血白清蛋白水平、血清胆固醇水平较治疗前明显改善（≥8.09，均＜0.01）；血清肌酐水平稳定（=1.84，＞0.05）。见表1。

2.2 临床疗效治疗后完全缓解8例（61.5%），部分缓解4例（30.8%），无效1例（7.7%），总有效率为92.3%。8例应用CsA 4周内起效，3例第5～8周内起效，1例在使用半年后显著缓解。1例在CsA减量后复发，CsA加量后2周缓解。无效的1例患者曾使用过CTX足疗程治疗无效，使用CsA联合小剂量激素治疗后尿蛋白有所下降，但下降幅度＜50%。其他2例曾使用过CTX的患者，1例完全缓解，1例部分缓解。使用过吗替麦考酚酯的2例患者，均达到部分缓解。

2.3 不良反应10例出现毛发增多，3例出现齿龈增生，2例出现腹痛不适，1例出现恶心、呕吐，1例出现一过性的高血压。以上症状经停药或减量后均缓解。1例治疗期间发生上呼吸道感染，经抗

感染治疗后好转。1例CsA＞200ng/ml，CsA减量50%后复查恢复正常。无一例出现血肌酐升高超过25%，无一例发生环孢素肾病。

3 讨论

持续性蛋白尿是HSPN预后不良的独立危险因素[2]，尿蛋白是HSPN的重要干预靶点，对于持续大量蛋白尿的患者更要早期干预，以防肾功能进展。目前对于HSPN伴大量蛋白尿的尚缺乏统一有效的治疗方法。传统的治疗方法如激素联合CTX临床缓解率不高，且不良反应大，限制了其临床应用。文献报道激素联合MMF可明显缓解HSPN的蛋白尿水平，但仍有部分患者对MMF治疗效果欠佳，探讨疗效好且安全的治疗方法尤为重要。CsA是一种强效、选择性高的免疫抑制剂，对部分难治性肾病综合征效果显著，且对部分免疫抑制剂抵抗、依赖、无效的仍有效[3]。Jauhola[4]、Park[5]等报道CsA治疗肾病水平的HSPN患儿，3个月之内尿蛋白明显下降，分别平均随访6年、3.2年肾病均稳定缓解。但CsA治疗成人难治性HSPN的报道较为有限。Kalliakmani等[6]对5例肾病水平的HSPN成人患者应用CsA联合激素治疗蛋白尿明显缓解，随访5年肾功能持续稳定。

本文对13例成人难治性HSPN患者，予CsA联合小剂量激素治疗1年，总有效率为92.3%。CsA使用1～2个月时尿蛋白即出现明显减少，说明CsA起效较快，且随着治疗时间的延长，效果愈明显，对CTX及MMF治疗效果不佳的HSPN，再次使用CsA仍有效。治疗期间定期检测血CsA浓度，使之维持在100～200 ng/ml，未观察到急性肾功能衰竭等严重不良反应，多数药物不良反应在停药1～3个月后自行缓解。本研究采用小剂量激素联合CsA，与足量激素相比效果相似，使激素不良反应明显减少，提高了患者的依从性。

表1 治疗前后主要生化指标变化

总之，CsA联合小剂量激素治疗成人难治性HPGN可以明显降低蛋白尿，提高肾病缓解率，不良反应小，值得临床推广。但本研究为回顾性研究，样本量小，期待大样本、多中心、前瞻性研究进一步阐明其长期疗效和安全性。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.006

R629.3+4

A

1671-0800(2014)08-0933-02

315020宁波，宁波大学医学院附属医院

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