氯米芬联合补肾助阳中药对诱导排卵周期中子宫内膜厚度的影响*

王泳晓周娟何彩云刘桂英何丽亚

氯米芬联合补肾助阳中药对诱导排卵周期中子宫内膜厚度的影响*

王泳晓①周娟①何彩云①刘桂英①何丽亚①

目的：探讨氯米芬联合补肾助阳中药对诱导排卵周期中子宫内膜生成厚度以及受孕率的影响。方法：选取60例排卵障碍性不孕患者，按随机数字表法分为试验组和对照组各30例。试验组接受氯米芬联合补肾助阳类中药治疗，对照组仅采取氯米芬治疗，监测并比较两组患者治疗后的卵泡发育情况、子宫内膜厚度和受孕情况。结果：试验组排卵前优势卵泡直径明显大于对照组（P＜0.05）；排卵前子宫内膜较对照组明显增厚（P＜0.05）；且试验组总妊娠率和临床有效率均显著高于对照组（P＜0.05）。结论：氯米芬联合补肾助阳中药治疗排卵障碍性不孕疗效显著，优于单一的西药治疗。

氯米芬； 补肾助阳； 排卵障碍； 不孕； 子宫内膜

不孕症是属妇科疑难病种，排卵障碍则是导致妇女不孕的关键因素之一[1]。现代医学认为，排卵障碍是下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调所致。氯米酚为临床首选诱导排卵药物，它所能产生的排卵率高达50%～80%，而受孕率仅为11%～40%，从而出现“高排低孕”现象[2]。这是因为氯米芬与有赖于雌激素的靶器官受体结合，导致靶器官雌激素不足，从而出现宫颈黏液少、质稠、宫颈口松弛差，子宫内膜增生和转化受抑制，降低子宫内膜对胚胎的容受性，从而不利于受孕[3]。本研究在氯米芬诱导排卵的周期中联合采用补肾助阳类中药治疗，从而改善子宫内膜状态以提高妊娠率。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月-2014年5月本院门诊收治的排卵障碍性不孕症患者60例，其中原发不孕46例，继发不孕14例；表现月经稀发16例，闭经14例，月经先后无定期30例，月经量少21例，痛经者9例。按随机数字表法分为试验组和对照组各30例，其中试验组年龄23～38岁，月经周期为24～50 d不等；对照组年龄为23～40岁，月经周期25～40 d。两组患者的年龄、月经周期、病史比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参照乐杰主编的第7版《妇产科学》中关于不孕的定义，即不孕症是指婚后同居，有正常性生活，未避孕达1年以上而未能怀孕者。对排卵障碍性不孕症的诊断标准符合卫生部颁布的《中药新药治疗女性不孕症的临床研究指导原则》中的标准：（1）基础体温测定连续记录单相3个月以上；（2）月经前6 d子宫内膜检查无典型分泌期变化；（3）系列B超监测无排卵现象（提示无优势卵泡发育、卵泡发育不良（卵泡直径小于1.8 cm）或卵泡黄素化（卵泡直径大于2.8 cm）、卵泡未排出）。此外，所有入选者还需同时满足以下条件：B超提示子宫、卵巢大小形态正常，排除其他器质性病变；入选前进行相关内分泌检查排除多囊卵巢综合征、糖尿病，甲状腺功能异常等疾病导致的排卵异常；曾输卵管造影显示双侧输卵管通畅，排除输卵管因素引起的不孕；无宫腔操作史；近半年来未使用过激素类药物；丈夫精液检查提示正常。

1.3 治疗方法

1.3.1 试验组 接受口服氯米芬联合补肾助阳类中药治疗，具体用法：于月经周期第3天开始口服氯米芬（枸橼酸氯米芬，高特制药有限公司：clomiphene citrate CC）100 mg/d，连服5 d；同时于月经第5天开始予以补肾助阳类中药治疗，并结合患者的病情随症加减，1剂/d，连服8剂。中药治疗基础方（自拟补肾助孕种子方）：菟丝子30 g、党参30 g、杜仲15 g、山药15 g、山萸肉15 g，女贞子15 g，当归15 g、熟地15 g、茯苓15 g、白芍15 g。辩证加减：肾阳虚者加仙灵脾、肉苁蓉；肾阴虚者加墨旱莲；肾虚肝郁者加柴胡；肾虚血瘀者加丹参、柴胡、香附；乏力气短者加黄芪；口苦苔黄厚者加黄芩。对于未受孕者重复治疗1个月经周期。

1.3.2 对照组 单纯接受同试验组一致的氯米芬治疗，于月经周期第3天开始口服，100 mg/d，连服5 d。对于未受孕者重复治疗一个月经周期。

1.4 观察指标 从每次月经周期第10天开始使用彩色超声诊断仪测量卵泡大小及子宫内膜厚度，观察并记录两组患者治疗期间子宫内膜厚度变化及卵泡大小，当患者于排卵期测到卵泡大小达到18～25 mm，视为成熟卵泡；患者子宫内膜厚度达到10.0～12.6 mm，视为最佳受孕内膜。此时指导患者同房。统计每个治疗周期的受孕例数。观察并记录所有患者研究期间的月经情况，有无头晕、肿胀、发热、腹胀、腹痛、恶心呕吐、视物模糊等不良反应。

1.5 疗效判定标准 所有患者均采用B超检查判断排卵：（1）优势卵泡消失；（2）卵细胞缩小或者消失；（3）子宫回声增强；（4）子宫直肠陷窝处出现液性暗区[4]。根据检查结果以及临床表现，将疗效分为：显效：临床症状明显改善，而且患者在治疗期间受孕成功；有效：症状有所改善，排卵功能恢复正常，治疗期间未受孕；无效：症状无好转，B超检查提示无排卵，治疗期间未受孕。总有效=显效+有效。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的卵泡直径及子宫内膜厚度的比较 第1个治疗周期后，试验组排卵期的平均最大子宫内膜厚度为10.51 mm，大于对照组的7.5 mm，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组排卵期的平均最大卵泡直径为22.03 mm，大于对照组的16.82 mm，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组卵泡直径与子宫内膜厚度的比较（±s） mm

表1 两组卵泡直径与子宫内膜厚度的比较（±s） mm

*与对照组比较，P＜0.05

组别 子宫内膜厚度 最大卵泡直径试验组（n=30） 10.51±0.75* 22.03±2.17*对照组（n=30） 7.50±0.90 16.82±3.12

2.2 两组的受孕情况比较 第1个治疗周期结束后，试验组受孕例数多于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；第2个治疗周期结束后，两组妊娠例数比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组总妊娠率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组受孕情况比较 例

2.3 两组治疗效果比较 试验组显效23例（受孕），有效1例，总有效率为80.00%（24/30）；对照组显效13例（受孕），有效3例，总有效率为53.33%（16/30）；两组显效例数比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗效果比较 例

2.4 两组的妊娠结局和不良反应情况 试验组中有妊娠23例，其中生化妊娠流产4例，1例异位妊娠。有1例出现妊娠合并中毒卵巢过度刺激综合征，表现为下腹部胀痛，经住院治疗后治愈出院，另有5例患者出现不同程度的腹胀、腹痛、恶心、乳房胀痛等不良反应，总不良反应率为20%（6/30）；对照组中共有13例妊娠，其中生化妊娠流产1例，无1例出现异位妊娠。无明显卵巢过度刺激综合征表现的患者，出现潮热失眠者1例，头晕者2例，腹胀腹痛5例，总不良反应率为26.67%（8/30）。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

随着医学模式的转变、社会环境的变迁以及社会压力的逐渐增大，使女性在社会和家庭双重角色中的精神压力日益加重，这些患者往往会伴随焦虑、抑郁、紧张等心理状况的表现，从而对生殖能力造成不良影响。不孕不育症患者近年来无论是国内还是国际上都呈急剧递增的趋势，对于女性不孕不育患者来说，原因复杂而且较为多发，其中源于女性原因占2/3[5-6]。下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）调节女性的生殖系统，从而使其出现周期性的变化，下丘脑作用于垂体并调节其功能，垂体又作用于卵巢，干预卵巢分泌性激素的功能，而卵巢所分泌的性激素又可反过来作用于下丘脑和垂体，并干预其功能，它们之间相互制约、相互调节，形成了复杂而精密的性腺轴，其中任何环节发生功能性或器质性损害时均会引起排卵功能障碍，导致月经稀发、闭经、不孕等系列临床表现。造成排卵障碍的主要疾病还有多囊卵巢综合征，先天性卵巢发育不良，卵泡黄素化不破裂综合征等。此外，性腺以外的其他内分泌系统如甲状腺、肾上腺皮质功能失调和一些全身性疾病如重度营养不良等均可影响卵巢功能的调节而导致排卵障碍[7]。排卵功能障碍包括两个方面：一是卵子发育障碍；二是卵子排出障碍，两者中任一方面出现问题均能引起排卵障碍而导致不孕。研究显示，排卵障碍性疾病已成为引起女性不孕的主要原因之一，发病率约为25%～35%[8-9]。对于排卵障碍的治疗目前主要是运用药物促排卵，临床上最常用促排卵药物主要有：氯米芬、来曲唑和促性腺激素，它们各自都有着不同的优点和缺点[10-11]。

氯米芬为妇科临床一线促排卵药物，其已经用于临床逾50年，由于服药方便，价格便宜，可重复使用，治疗周期内较少发生卵巢过度刺激综合征，已被妇科医务人员及广大患者所接受。该药是一种人工合成的非甾体制剂，化学结构与己烯雌酚相似，是一种具有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用的药物；当它和宫颈管黏膜上皮细胞结合后，会导致靶器官雌激素不足，导致宫颈黏液分泌减少，黏液粘滞，宫颈口松弛差，从而影响精子的进入；同时它能使子宫内膜DNA合成受阻，影响子宫内膜的正常增生及转化，从而降低子宫内膜受容性，使子宫内膜发育迟缓及与卵泡不同步；子宫内膜过薄，直接影响受精卵在子宫内膜着床和发育，最终导致较低的妊娠率和流产率的增加[4]。使用氯米芬治疗排卵障碍性不孕是目前临床上最常见，亦是最简单及最便宜的方案。如何提高该最易行的治疗方案的妊娠成功率、如何令子宫内膜与卵泡同步发育，互相配合从而利于胚胎着床，是研究的热点，而中西医结合治疗法被认为是理想选择。

中医学古籍中虽无“排卵障碍性不孕症”的病名记载，但在肾虚性不孕中有类似症状的记载。中医学认为，卵子是生殖之精，藏于肾，其发育成熟与肾精充盛密切相关，卵子的正常排出有赖于肾阳鼓动，肝之疏泄，冲任气血调畅，其中任何一个环节出现问题，均会导致排卵功能障碍[12]。比如肾虚真阳不足，胞脉失于温煦，胞宫虚寒，可致宫寒不孕[13]。陈润东等[14]曾进行有关不孕的体质研究，结果显示分布前五位的分别是阳虚质、气虚兼气郁质、气虚质、阳虚兼气郁质以及气虚兼痰湿质。叶平等[15]通过对105例不孕患者进行中医体质类型研究发现阳虚质在不孕症患者中所占比例相对于健康体质人群明显增多。综上所述，肾阳不足是不孕症的主要证型，补肾助阳对于治疗女性不孕意义重大。

随着生殖内分泌学对中医本质的深入研究，证实了补肾助阳中药对生殖功能有多靶器官、多水平的调节功能，能较好提高发育不良子宫内膜雌激素受体的数量，提高雌激素对子宫的应答效应，其有促进子宫发育及改善内膜的功能；并能有效提高卵巢内激素受体水平，调节卵巢的卵泡发育和促进排卵，可使排卵功能障碍恢复正常。同时，近代药理研究证明，部分活血化瘀中药能增加卵巢等内分泌腺体的供血，通过改善子宫的血液供应，促进蜕膜生长发育，使子宫内膜更适合胚胎着床和发育。王霞玲等[16]报道补肾中药能使子宫内膜微环境得到改善，而提高子宫内膜厚度，并且能使血清雌二醇及孕酮明显升高。叶天真等[17]曾以“补肾调冲法”为基本原则，应用自拟补肾中药治疗排卵功能障碍性不孕症，发现补肾中药能促排卵及增加子宫内膜厚度，从而提高妊娠率。丁彩飞等[18]在使用氯米芬诱导排卵周期中，同时予以补肾、助阳、活血类中药，发现其能加快子宫内膜血流运行，使子宫内膜显著增厚。本研究采用中医补肾助阳法，自拟补肾助孕种子汤加减，方中菟丝子温养肝肾，调补冲任；杜仲、山药、山萸肉补肾助阳促孕，党参益气健脾；当归活血补血；熟地补气养血滋阴，补精益髓；女贞子补益精血，茯苓健脾祛湿，白芍养肝和血。使用中药补肾助孕种子汤加减，促卵泡发育同时能较明显改善子宫血流供应，促进子宫腺体及血管增生，改善了子宫内膜的血液循环，较好地改善子宫内膜形态，使子宫内膜逐渐增厚，至排卵期内膜厚度达10.0～12.6 mm，与自然月经受孕周期的宫内膜增长厚度接近，令子宫内膜更适合胚胎的着床和发育，从而明显提高妊娠成功率。本研究中第1治疗周期内两组的妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05），而第2周期两组的妊娠率比较差异有统计学意义（P＜0.05），考虑药物疗效与疗程长短有关。

本文结果显示，采用补肾助阳中药联合氯米芬的中西医结合法治疗排卵障碍性不孕患者，有效弥补了氯米芬的不足，可以发挥中西医各自的优势，取长补短，协同增效，有助改善子宫内膜厚度，提高临床妊娠率，此法治疗本病疗效显著，值得推广。

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Clinical Study of Clomiphene Combined with Enriching-kidney-and-enhancing-Yang Therapy for Proper Endometrial Thickness during Inducing Ovulatory Cycle

/WANG Yong-xiao，ZHOU Juan，HE Cai-yun，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：062-065

Objective：To explore the effect of combination therapy of clomiphene and enriching-kidney-andenhancing-Yang therapy on proper endometrial thickness during inducing ovulatory cycle and improving pregnancy rate.Method：60 cases with infertility due to ovulatory dysfunction who satisfied inclusion criteria were randomly dividedinto two groups， each group had 30 cases. The experimental group was treated with clomiphene and enriching-kidneyand-enhancing-Yang therapy， and the control group was treated with consistant clomiphene. Ultrasound was used to monitor the development of follicles， endometrial thickness and pregnancy for both of the groups before and after treatment.Result：The size of dominant follicle in the experimental group was significantly larger than that of the control group （P＜0.05）， and the endometrial thickness before ovulation in the experiment group was thickened obviously than that of the control group （P＜0.05）. The total pregnancy rate and clinical effective rate of the experimental group were obviously higher than those of the control group（P＜0.05）.Conclusion：Clomiphene combined with enriching-kidneyand-enhancing-Yang therapy is more effective than a single clomiphene treatment in treating infertility due to ovulatory dysfunction.

Clomiphene； Enriching-kidney-and-enhancing-Yang method； Ovulatory dysfunction；Infertility； Endometrial

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.020

2014-05-27） （本文编辑：蔡元元）

广东省肇庆市科技计划项目（2014E137）

①广东省肇庆市中医院 广东 肇庆 526020

王泳晓

First-author’s address：Zhaoqing Traditional Chinese Medical Hospital，Zhaoqing 526020，China