药物性肝损伤诊断的因果评分系统

傅青春

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药物性肝损伤诊断的因果评分系统

傅青春

药物性肝损伤；诊断；评分系统

药物性肝损伤（DILI）的诊断尚缺乏客观的实验室指标，临床诊断依赖排除法，通过收集完整的病史、全面的血液检测、肝胆影像和肝活检等资料，排除其它病因，评估DILI的病因学证据强度，以推断DILI的诊断[1，2]。因此，要求高质量地搜集最基本的诊断要素（表1）。其中，准确的药物暴露史、起病和肝功能异常的病程非常重要。通常，DILI在服药后6月内发生，但呋喃妥因、米诺环素和他汀类药潜伏期更长；最常见和最罕见引起DILI的药物具有重要的参考价值，抗生素和抗癫痫药最常见，共占DILI发病数的60%以上，而抗高血压药和降糖药则非常少见。植物药和膳食补充剂（herbal and dietary supplements，HDS）引起DILI的报告日渐增多，必须引起重视。临床医生很难全面掌握罕见的或新报告的引起DILI的药物。2007年至2011年美国FDA每年批准的新药达90个，发表的DILI病例散布于各个领域的杂志上，文献质量也参差不齐。为解决此问题，美国LiverTox网站收录的肝损伤相关药物有近700种，详尽收集了它们的肝损伤报道，并不断更新，每月点击量达240万次[3～5]。新建立的中国HepaTox网站（www.hepatox.org）上收录的药物也有400余种，对DILI的诊断有重要的参考价值。

表1 诊断DILI应考虑的基本要素解析

尽管表1列举的要素很齐全，但诊断DILI还要依靠临床医生的推断，因此主观倾向性较明显。专家们设计出一些相对客观的因果评分系统，作为诊断急性DILI的依据，包括RUCAM（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method）量表和M&V量表（Maria and Victorino method）等。尽管这些评分系统清晰度和准确性不够，但还是为临床医生列出了诊断DILI的框架要素和参数。RUCAM量表（表2）是目前可操作性和认可度相对较好的诊断DILI评分系统。自1993年起被广泛用于DILI的评估，包括了表1中的大多数基本诊断要素，但不包括性别、种族、病理学表现等因素。根据评分结果，将药物与肝损伤的相关性分为“排除（≤0）”、“不可能（1～2）”、“可能（3～5）”、“很可能（6～8）”和“高度可能（＞8）”。RUCAM量表相对合理客观，容易理解，经过适当训练的普通医生也能掌握和应用。该表还支持系统性数据收集，适用于临床科研。但该表存在酒精等参数的界定不明确、过度考虑再用药的权重、打分结果偏低等缺点。另外，该表的可信度和重复性不是非常理想（可信度系数为0.51），因此不宜作为诊断DILI的唯一工具。

为此，2003年美国DILIN网设计了一套结构性专家诊断程序（structured expert opinion process，SEOP），通过多达65页的CRF表收集完整的诊断DILI基本元素，由3名独立的肝病专家分别打分，通过缜密设计的评估DILI发生的因果关系操作流程（图1），可以帮助鉴别出真正的DILI患者[6]。根据评估结果，SEOP将因果相关性的级别划分为明确（definite）、高度可能（highly likely）、较可能（probable）、有可能（possible）和不可能（unlikely）。通过多中心前瞻性研究，直接比较了187例单药引起的可疑DILI的SEOP和RUCAM因果评价表的报告，显示SEOP较RUCAM更可能形成DILI诊断。另外，3名独立评估者应用SEOP法的初始评估完全一致率为27%（50/187），评分相差在1分以内的概率为44%（83/187）。因此，SEOP评估法在总体上对70%病例的评判结果基本一致，而RUCAM的初始评估完全一致率仅为19%，提示SEOP的评判结果可信度高于RUCAM量表，后者可能低估药物性肝损伤诊断。Hayashi et al[7]的研究也证实了SEOP的总体可重复性好（Kappa=0.60），远高于RUCAM量表（K=0.3441）。因此，SEOP具有普适性。Don Rockey教授曾报告1例明确新型头孢类抗生素引起DILI的女性患者，RUCAM量表评分为2分，SEOP判定高度可能，可见RUCAM量表的结果不甚合理。这样的情况也出现在泰利霉素引起的DILI判断中。由于临床表现的不典型，RUCAM量表的结果偏差较大，最后FDA采用SEOP方法评估。SEOP的优势还包括对发病模式上的包容性，比如阿莫西林/克拉维酸引起的DILI往往在停药后发生，而呋喃妥因在长期用药后发病。可将病理和影像结果结合起来分析。可以参考LiverTox中的数据对多种药物进行相关性排位和权重分配。对酒精性、缺血性、败血症、胆石症和NAFLD等需要结合主观判断进行的鉴别诊断有优势。

尽管SEOP是目前诊断DILI的最佳方法，但是SEOP的执行难度很大，需要大量的人力，难以在日常临床工作中实施，从事肝病专业的医生经过培训才能掌握该体系的要求，一般内科医生的训练将更难。因此，作为一个相对客观的计分系统，在临床和科研中RUCAM价值远大于SEOP，后者可作为不明确病例的进一步评判的工具。目前，美国DILIN网正在积累可用的真实的DILI病例，结合基因组学、生物标志、文献报告等结果，综合成基于网络的电子工具，以辅助DILI的诊断。同时，他们也在修订RUCAM量表的内容并电子化。相信随着研究的深入，DILI的临床诊断工具会更适用于临床。

图1 SEOP评估DILI因果关系的操作流程

[1] Chalasani N P，Hayashi P H，Bonkovsky H L，et al. ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol，2014，109（7）: 950-966.

[2] Hoofnagle J H，Serrano J，Knoben J E，et al. LiverTox:a website on drug-induced liver injury. Hepatology，2013，57（3）:873-874.

[3] Danan G，Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol，1993，46（11）:1323-1330.

[4] Benichou C，Danan G，Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs-II. An original model for validation of drug causality assessment methods:case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol，1993，46（11）:1331-1336.

[5] Maria V A，Victorino R M. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology，1997，26（3）:664-669.

[6] Rockey D C，Seeff L B，Rochon J，et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process:comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology，2010，51（6）:2117-2126.

[7] Hayashi P H，Barnhart H X，Fontana R J，et al. Reliability of causality assessment for drug，herbal and dietary supplement hepatotoxicity in the Drug-Induced Liver Injury Network （DILIN）. Liver Int，2014，Mar 24. doi:10.1111/liv.12540. [Epub ahead of print].

（收稿：2014-08-22）

（校对：陈从新）

Scoring systemfor diagnosis of drug-induced liver injuries

Fu Qingchun.Centre for Liver Diseases，85th Hospital，Shanghai 200235

Drug-induced liver injuries；Diagnosis；Scoring system

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.003

200235上海市解放军第85医院南京军区上海临床肝病研究中心

傅青春，男，主任医师。现任南京军区上海临床肝病研究中心主任，中华医学会肝病学分会委员，上海市医学会肝病学会副主任委员，全军传染病专业委员会委员，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组副组长，《肝脏》杂志副主编。擅长慢性肝炎、肝硬化的诊治和肝脏病的介入超声治疗，主要科研方向为终末期肝病的评估与处理、药物性肝病、自身免疫性肝病和干细胞临床转化医学应用等。E-mail:qcfu85@163.com