β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成及应用

陈 伟，罗 霞，李 华，徐卫国

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.中化蓝天集团有限公司，浙江 杭州 310051）

通过把甲基转化为三氟甲基[1]是合成具有生物活性化合物的有效手段，科研人员开发了许多氟化试剂，可以对分子的特定位置进行氟化，进而构建需要的含氟分子。通过直接引入三氟甲基基团也不失为一个好策略，典型的如含有三氟甲基的1,3 二酮类[2]、β-酮酸酯类[3]，然而人们对三氟乙酰乙醛及其衍生物β-烷氧乙烯基三氟甲基酮[4]作为二酮类合成砌块的关注较少，由于其含有多个反应位点，不仅能够和常用的化学试剂醇类、胺类、金属有机试剂等反应，还能够构筑杂环类化合物，这在合成农药、医药中间体[5]时非常重要。

1 β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成

Gambaryan 等[6]在1967 年首次合成了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮，反应通过全氟硝基丙酮和乙基乙烯基醚经过三步合成，总产率52%。

1976 年，日本研究人员[7]发现三氟乙酸酐和乙基乙烯基醚反应可以较高产率得到目标产物。

Gorbunova 等[8]发现通过乙基乙烯醚和各类全氟烷基酰氯反应可以制备多种β-烷氧乙烯基全氟烷基酮，但是二氟甲基乙酰化产率只有23%，而单氟甲基在同等条件下不能够发生反应。

Moriguchi 等[9]对此类反应的机理进行了深入探讨，在催化剂作用下烯醚与三氟乙酸酐容易形成式2 所示的离子型过渡态，由于其不稳定性，会迅速产生三种产物，第一种为烯醚的聚合产物，第二种为三氟乙酸酐和双键的加成产物，CF3COO-较为容易脱去，发生E1 或E2 消除反应生成乙氧乙烯基三氟甲基酮，第三种是过渡态直接发生E1 消除，生成目标产物。目标产物有顺反异构的区别。

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在酸性条件下很容易水解，生成乙醇和三氟乙酰乙醛，由于烯醇式有弱氢键作用力的存在，所以通常是以六元环状的形式存在。当加入过渡金属离子时，很容易和过渡金属离子形成相应的配合物,这在分析化学中非常有用[10]。

2 β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在合成中的应用

杂环的合成始终是有机合成中的热门领域，含氟杂环化合物由于其潜在的生物药理活性，引起了有机化学家广泛的研究。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在构建含氟杂环中有广泛的应用。

2.1 吡唑和异恶唑类化合物的合成

含氟吡唑类衍生物常被用作农药中间体，Gerus 等[11]首先报道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮与肼、羟胺等反应制备吡唑和异恶唑。

不同的肼类取代物和β-乙氧乙烯基三氟甲基酮反应能够合成不同生物活性的药物中间体，如抗菌、抗炎、抗氧化剂类[12-13]。Clarissa[14]报道了微波法制备含氟吡唑类衍生物，该反应不使用溶剂、反应速度快，与传统的使用乙醇作为溶剂的反应相比更加环保。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮与3-氧代-3-肼基丙酸乙酯在微波下70 ℃反应6 min 即可得到反应产物，反应产率可达80%。

人们对制备吡唑环高区位选择性的衍生物非常感兴趣，因为吡唑环3 位被三氟甲基取代常具有药理活性，而且具有苯基吡唑环类结构的物质常被用作非处方药，具有解热镇痛作用，安乃近、杀虫剂氟虫腈均具有这种骨架。Bonacorso[15]发展了一种简单、高效的“一锅法”制备苯基吡唑类产物。通过这样的方法可以在温和的条件下制备吡唑环3 位取代的产物。

朱仕正等[16]报道了6 位三氟乙酰基取代的双环吡唑烷酮非催化的制备方法，反应通过β-乙氧乙烯基三氟甲基酮与3-氧代-1,2 吡唑叶立德1,3-偶极环加成反应合成。

2.2 嘧啶类化合物的合成

嘧啶类有机物是一类重要的具有生理活性的杂环化合物,Gerus 等[17]研究β-乙氧乙烯基三氟甲基酮和脲、硫脲、胍等酰胺类物质反应合成2 位三氟甲基取代的嘧啶。

对上述胺、酰胺类物质进行拓展修饰，可以得到一系列具有特殊药理学性质的2 位吡唑基嘧啶衍生物。Zanatta 等[18]合成了含氟类似产物。同样，按照此类方法可以合成二嘧啶胺，这类物质容易与金属形成配合物。

2.3 喹啉类化合物的合成

乙氧乙烯基三氟甲基酮还很容易与不同类的胺反应，制备各类烯胺酮，Gerus 等[19]探讨了其与苯胺生成烯胺的反应，发现经过加热和PPA 脱水生成2 位取代的三氟甲基喹啉，反应中并没有4 位取代物生成。

由于乙氧乙烯基三氟甲基的β 碳上有很高的正电荷，可以与富电子的芳环体系发生亲电加成反应，如吲哚、二甲苯胺等。

2.4 吡啶类化合物的合成

合成含有吡啶环的氟化物有两种常用方法：一种是对吡啶衍生物直接氟化，另一种是通过合成砌块构建吡啶环结构，ToruKoyanag 等[20]便是通过β-乙氧乙烯基三氟甲基酮砌块合成了4-三氟甲基烟酸，反应条件温和，产率较好。

通过对β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的修饰，环化后可以得到不同取代位的含氟吡啶化合物。陶氏益农公司[21]开发了2、5 位取代吡啶的制备方法，其中2 位为三氟甲基取代，通过使用不同的烯胺原料，可以在5 位获得不同的取代基团的化合物。

Robabeh 等[22]报道了水溶液中环化制备吡啶类衍生物的方法，合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶的衍生物，反应在水相中加热回流即可，产率可达90%以上，反应绿色环保。吡啶并[2,3-d]嘧啶具有生物活性，常用来合成抗菌、消炎、抗组胺类药物，甚至在精神类药物中也有应用。反应如式16 所示，其中X=O、S，R=H、Me。

2.5 和金属有机化合物的合成

乙氧乙烯基三氟甲基酮可以和各类金属有机试剂反应，如格氏试剂、有机锌试剂等[23]。苯乙基三氟甲基酮是酶的抑制剂。

2.6 其它应用

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮还能够与三甲基氰基硅烷[24]、端位炔烃、含磷试剂[25]等反应。

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮能够与各类亲核试剂反应，相关方面的研究已有很多，而与亲电试剂反应的报道却很少，烯烃的亲电卤化广泛被应用于烯卤的合成砌块中，Gerus 等[26]报道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮与卤素的反应，制备了α-氯、α-溴的取代物，见式20。其中X 为Cl2、Br2。

3 结语

尽管直接氟化、全氟化在构建氟化合物中有很大的吸引力，但使用廉价的含氟砌块作为起始原料，也未尝不是一个适宜的策略。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在构建各类杂环中有广泛的应用，特别在吡唑、吡啶、嘧啶类杂环中应用较为成熟，取得了较大的发展。随着研究的深入，我们相信使用此类砌块会有更广阔的应用前景。

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