国内儿童应用丙戊酸钠不良反应的循证评价

杨春松，任艳， 陈红，罗炯，冯成红

·临床中药·

国内儿童应用丙戊酸钠不良反应的循证评价

杨春松，任艳， 陈红，罗炯，冯成红

目的：分析国内儿童应用丙戊酸钠不良反应(adverse drug reactions，ADR)的发生情况及其相关因素。方法：计算机检索CBM、CNKI、VIP和万方数据库，同时查看纳入文献参考文献清单，收集国内儿童应用丙戊酸钠的不良反应报告，两名研究者采用统一的资料提取表格、数据。结果：共纳入10个丙戊酸钠不良反应的报道，含80例病人，总共发生130例ADR，主要分布在为消化系统、神经系统、皮肤、血液系统等。98.5% ADR为Ⅲ-Ⅳ级，所有的ADR在停药或减量并采取相应的对症治疗后，病情得到好转。结论：儿童应用丙戊酸钠耐受性较好，少见严重不良反应，但ADR报告质量尚待提高，丙戊酸钠的不良反应有待今后高质量、大样本的临床研究验证。

丙戊酸钠；不良反应；儿童；循证评价

丙戊酸钠 (Sodium Valproate) 为广谱的抗癫痫药，临床应用广泛，不仅用于成人及儿童癫痫发作的单药治疗和辅助治疗[1,2]，同时也广泛应用于儿童偏头痛、热性惊厥、抽动症等疾病的治疗[3～5]。丙戊酸钠的安全性受到社会广泛关注，相对于其他抗癫痫药耐受性较好, 但仍有不良反应出现，有时甚至较为严重，且多见于儿童[6]。本研究收集国内儿童应用丙戊酸钠的不良反应报告，分析不良反应(adverse drug reactions，ADR)的发生情况和规律，为合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM, 1978-2014.1)、中国期刊全文数据库(CNKI，1980-2014.1)、中国科技期刊全文数据库(VIP, 1989-2014.1)、万方数据库(1990-2014.1)，同时查看纳入文献参考文献清单。数据库检索词为：丙戊酸钠，德巴金，不良反应，不良事件，副作用，副反应，儿童，小儿，婴儿，青少年。纳入儿童应用丙戊酸钠发生不良反应的个案报道。

1.2 文献筛选和资料提取

两名研究者独立阅读文题和摘要，排除明显不相关文章，对潜在纳入文献，阅读全文以确定纳入情况，如遇分歧，与第三人讨论。两名研究者独立使用统一的数据提取表进行数据提取，主要内容包括：患者的年龄、性别、基础疾病、过敏史、药物的剂型、用法、用量、联合用药情况、ADR类型、ADR的处理和转归、ADR严重程度和相关性。

1.3 统计方法

分类资料使用相对危险度(Relative Risk, RR) 和其95%CI表示效应量大小，定量资料用均数差(Mean Difference, MD)或标准化均数差(Standardized Mean Difference, SMD)表示效应量大小。对无法合并的数据采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选

共检出相关文献320篇，去除重复文献、阅读题目和摘要排除309篇，潜在纳入文献11篇，再通过阅读全文排除1篇(因研究对象中包含成人)，最终纳入10篇文献。

2.2 纳入研究特征

总共纳入10个丙戊酸钠的不良反应报道，共80例患儿，年龄4月～18岁，98.75%患者基础疾病为癫痫，0.25%为胶质瘤。3例患者有药物过敏史，1例否认过敏史，其余的不清楚。

2.3 ADR类型及处理

纳入研究中总共发生130例ADR，主要涉及消化系统 (厌食、食欲低下19例，恶心、呕吐16例，腹胀、腹痛10例，转氨酶增高7例，便秘4例，药物性肝炎1例)、神经系统 (手足麻木感、双手颤抖15例，乏力嗜睡11例，站立不稳、精细运动受限9例，失眠多梦9例，烦躁易激惹6例，脑病3例)、皮肤 (皮疹5例，皮肤瘙痒6例，药物性皮炎1例，重症多形红斑1例，高敏综合征1例, 狼疮样皮疹1例)、血液系统(血小板减少1例，全血细胞减少1例) 和其他(体质量增加1例，脱发1例，听力下降1例)。所有的ADR在停药或减量并采取相应的对症治疗后，病情好转。(注：存在同一患者出现两种以上不良反应的情况，故ADR例数总和大于病例数)，详见表1。

表1 纳入丙戊酸钠的ADR的研究特征

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2.4 ADR 严重程度分级

根据WHO药物ADR严重性分级标准[16]，丙戊酸钠ADR严重程度分级见表2。纳入ADR 病例中Ⅰ级占 0%，Ⅱ级占1.5% (1例表现为重症多形红斑，1例为频繁脱发)，98.5%为Ⅲ-Ⅳ级，发生不良反应后停药或减少丙戊酸钠剂量ADR减轻，提示丙戊酸钠ADR大多属于轻型ADR，耐受性好。

3 结论与讨论

表2 丙戊酸钠ADR严重程度分级

2.5 ADR发生的原因

所有的ADR均是由于丙戊酸钠引起的，其中1例因为药物过量，1例因为药物过敏，详见表3。

表3 丙戊酸钠ADR发生的原因

本文运用循证评价的方法研究了国内儿童应用丙戊酸钠的安全性，共纳入10个丙戊酸钠的不良反应报告，含80例病人，共涉及130例ADR。丙戊酸钠的ADR涉及全身多个系统和器官，98.5%的ADR为Ⅲ-Ⅳ级，主要分布在为消化系统、神经系统、皮肤、血液系统。所有的ADR在停药或减量，并采取相应的对症治疗后，病情得到好转。消化系统不良反应表现轻微，可耐受，且多数症状出现在用药早期，通过调整用药剂量多数患者临床症状得以缓解而无需停药。神经系统不良反应中，因癫痫患者本身可能存在神经系统相关症状，需要结合患儿神经系统基础疾病、药物剂量和合并用药等情况, 密切关注儿童服用丙戊酸钠的临床反应。纳入文献中报道了多例因服用丙戊酸钠发生的脑病，在临床实践中，临床医生应提高对丙戊酸钠脑病的认识，对服用丙戊酸钠的患者定期监测血氨水平，加强对服用丙戊酸钠患者临床症状的监测，早期识别相应的临床症状，及时停用丙戊酸钠，可避免对患者造成严重的损害。尽量避免丙戊酸钠与其他抗癫痫药合用，文献报道合并用药是引发丙戊酸钠脑病的重要原因，尤其是与托吡酯合用[17,18]。同时，在使用丙戊酸钠的过程中，应关注皮肤反应，如出现皮疹需立即停药，特别对于过敏性体质的儿童，应更加密切关注皮肤反应。所以医护人员在用药前需详细询问患者病史和药物不良反应史，用药过程中应定期检查全血细胞数、肝功能，还需定期监测丙戊酸钠血浆药物浓度，根据个体差异调整用药量，在安全用药的前提下保证药物使用合理有效[6]。

本研究纳入文献中存在ADR相关信息报道不充分的情况，如对ADR病例的用药剂量、过敏史的报道不充分，提示ADR规范化报告的重要性。

综上所述，儿童应用丙戊酸钠耐受性较好，少见严重不良反应，但ADR报告质量尚待提高，丙戊酸钠的不良反应有待今后高质量、大样本的临床研究验证。

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（责任编辑：何瑶）

Evidence-based evaluation of adverse reaction of Sodium valproate in children domestic

YANG Chun-song , REN Yan, CHEN Hong, LUO Jiong, FENG Cheng-hong//(Department of Pharmacy, West China Second University Hospital, Sichuan University; Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Sichuan University, Ministry of Education; Evidence-Based Pharmacy Centre, West China Second University Hospital, Sichuan University, Sichuan 610041, China)

Objective:To assess the ADR of sodium valproate for children and related factors.Method:ADR reports of sodium valproate for children were identifed from CBM, CNKI, VIP, wangfang database and the relevant reference lists.Result:10 ADR reports involving 80 patients were included with a total of 130 ADRs reported. ADRs mainly distributed in the digestive system, nervous system, skin, blood system. 98.5% ADR cases were Ⅲ to Ⅳ class. The reaction can be reverse when sodium valproate was withdrawn or the doses were reduced and appropriate symptomatic treatment were taken.Conclusion:Children are well tolerated with sodium valproate with rare serious adverse reactions reported. But the quality of ADR report need to be improved, and the adverse reaction of sodium valproate needs to be verifed in future high quality, large sample studies.

Sodium valproate; adverse drug reactions; children; evidence-based evaluation

R 283

A

1674-926X(2014)03-012-03

四川大学华西第二医院药学部出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室四川大学华西第二医院循证药学中心，四川 成都 610041

杨春松，男，药师，研究方向为循证药学Tel:028-85501336

冯成红，女，药师、研究方向为医院药学Email:877081400@qq.com

2014-03-10