1例伴大量蛋白尿的高血压患者降压方案合理性分析及干预

惠红岩，周祥，陈明，郑萍

(1.新乡医学院第一附属医院药剂科，河南卫辉 453100;2.新乡医学院第一附属医院神经外科，河南卫辉 453100;3.南方医科大学附属南方医院药学部，广州 510515)

1例伴大量蛋白尿的高血压患者降压方案合理性分析及干预

惠红岩1，周祥2，陈明1，郑萍3

(1.新乡医学院第一附属医院药剂科，河南卫辉 453100;2.新乡医学院第一附属医院神经外科，河南卫辉 453100;3.南方医科大学附属南方医院药学部，广州 510515)

探讨伴大量蛋白尿的高血压患者降压治疗的优化方案。临床药师通过查阅文献资料,对1例伴大量蛋白尿的高血压患者入院前后降压治疗全过程进行合理性评价、分析并干预。结合患者并发的基础疾病,临床药师制订个体化降压治疗方案。临床药师在诊疗活动中及时、准确提出优化的治疗方案,提高了药物治疗的安全性和有效性。

合理用药；高血压；降压方案优化；大量蛋白尿

高血压的治疗目的是最大限度地降低心血管事件的发病率和死亡率,因此要求在治疗高血压的同时尽可能干预患者所有的可逆性心血管危险因素、靶器官损伤和并发存在的临床疾病。对于一般高血压患者,降压目标是＜140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1],对于合并糖尿病或肾病等患者,降血压目标是＜130/80 mmHg[1]。美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)建议血压控制目标值为:若24 h蛋白尿＜1 g,目标血压＜130/80 mmHg;若24 h蛋白尿＞1 g,目标血压＜125/75 mmHg。以下是临床药师对1例高血压患者降压方案进行分析和干预的实例,该病例具有高血压病史长,近半年出现血压反复,并发疾病多(糖尿病、糖尿病肾病、大量蛋白尿、高尿酸、高脂血症、冠状动脉粥样硬化)等特点。

1 病例介绍

患者,男,59岁,身高160 cm,体质量73 kg,因“发现血压升高18年,血压控制不佳1个月”于2012年12月3日入院。患者于18年前体检发现血压升高,最高170/100 mmHg,口服药物治疗(具体不详),血压维持约150/100 mmHg。1年前在我院中医科检查尿蛋白(+),肌酐138 μmol·L-1;尿酸650.6 μmol·L-1, 24 h尿蛋白定量2.48 g,给予贝那普利10 mg,qd,同时行降尿酸治疗,出院时血压123/71 mmHg,尿蛋白(++),肌酐111 μmol·L-1,尿酸394.2 μmol·L-1。6个月前因血压升高到175/95 mmHg,在当地医院换用比索洛尔5 mg,qd。1个月前自测发现血压190/90 mmHg,无头晕、头痛等不适,为求进一步治疗来我院心血管内科治疗。患者既往糖尿病史7年余,3个月前有过1次痛风发作,无吸烟、饮酒史,父母均有高血压病史。入院体检:体温36.3℃,脉搏61次·min-1,呼吸:18次·min-1,血压:176/91 mmHg。专科检查未见明显异常。胸部正侧位X线片示左心室增大,主动脉粥样硬化;心电图:窦性心动过缓,不完全性右束支传导阻滞。入院诊断:①高血压3级(很高危);②2型糖尿病。

入院第2天给予比索洛尔5 mg,qd,苯磺酸氨氯地平5 mg,qd,临床药师建议比索洛尔换用血管紧张肽转换酶抑制药/血管紧张肽受体拮抗药(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker, ACEI/ARB)类药物。第3天血压波动在(140～165)/(70～85)mmHg,脉搏66次·min-1,检查结果:凝血项、大便常规、血常规均正常;肌酐144 μmol·L-1,尿酸668.4 μmol·L-1,血钾4.11 mmol·L-1,临床药师计算肌酐清除率=50.42 mL·min-1;尿常规:pH 5.5,尿蛋白(++);尿微量清蛋白/尿肌酐292.2 mg·mmol-1;三酰甘油1.75 mmol·L-1,总胆固醇6.63 mmol·L-1,低密度脂蛋白4.45 mmol·L-1,高密度脂蛋白胆固醇0.92 mmol·L-1;颈动脉超声:双侧颈动脉硬化伴斑块形成。心脏彩色B超:符合高血压病心脏改变,左室舒张顺应性减退,射血分数65%。加用奥美沙坦片20 mg, qd,医生在临床药师建议下将比索洛尔,改为阿罗洛尔10 mg,qd。第4天血压波动在(150～180)/(70～90)mmHg,心率63次·min-1,实验室检查结果:24 h尿微量清蛋白3 081 mg;24 h尿蛋白定量3.47 g。24 h动态血压(12-4):平均血压160/87 mmHg,白天平均血压163/88 mmHg,夜间平均血压150/81 mmHg;24 h动态心电图(12-4):①窦性心率(部分呈窦性心动过缓);②偶发房性期前收缩(1个);③偶发室性期前收缩(2个);④监测全程ST-T无异常改变。平均心率65次·min-1,最慢心率44次·min-1(5∶13),最快心率105次·min-1(13∶48)。调整奥美沙坦片剂量为40 mg,qd。第8天冠状动脉CT示冠状动脉硬化。第9天血压波动在(130～160)/(70～85)mmHg,心率74次·min-1,肌酐158 μmol·L-1;尿酸584 μmol·L-1;血钾:3.9 mmol·L-1,呼吸睡眠暂停监测示重度呼吸睡眠暂停综合征。临床药师建议加用ACEI如培垛普利,从2 mg,qd小剂量起始,未被采纳;医师将氨氯地平调整为10 mg,qd。第11天血压维持在约150/70 mmHg,心率65次·min-1,检查结果:肌酐140 μmol·L-1,尿酸516 μmol·L-1。患者家属要求出院,出院诊断:①高血压3级(很高危);②2型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能不全代偿期;③冠状动脉钙化;④脂肪肝。出院带药:阿罗洛尔片10 mg,qd;苯磺酸氨氯地平片10 mg,qd;奥美沙坦片40 mg,qd。对患者进行出院用药教育如下:目前3种降压药物联合治疗血压维持在150/70 mmHg,还未达标(目标血压＜125/75 mmHg)。氨氯地平剂量增加3 d,还未发挥最大降压疗效,出院后应坚持每天自测血压至少2次并记录,2周后根据血压情况再行决定是否调整治疗方案。

2 入院前降压治疗方案的评价及优化

患者在本次入院前1年使用贝那普利10 mg,qd,降压、降蛋白尿治疗合理。MICRO-HOPE研究(雷米普利)与AIPRI研究(贝那普利)等均证实血管紧张肽转化酶抑制药(ACEI)类药物可有效减少尿清蛋白排泄量,延缓肾脏病变的发展。治疗后尿清蛋白排泄量减少越明显,心血管事件减少也越明显。并发2型糖尿病患者,降压治疗以ACEI和ARB为首选[2]。IDNT试验[3]证实了依贝沙坦对2型糖尿病患者在不依赖血压下降的同时能保护肾功能,ACEI类药物呈剂量依赖性地显著减少尿清蛋白,且这一效应与降血压作用无关。中等剂量贝那普利对该患者血压控制较好,但半年前血压出现波动,从侧面说明糖尿病肾病有进展趋势,进而导致血压难以在贝那普利10 mg,qd剂量下得到有效控制,此时降压方案的调整应该首选将贝那普利剂量加倍为20 mg,qd,视血压控制情况再行考虑加用钙离子拮抗药(CCB)类药物。

该患者在当地医院就诊后,降压治疗将贝那普利10 mg,qd改为比索洛尔5 mg,qd,该方案调整不合理。首先,该患者并发糖尿病、糖尿病肾病、大量蛋白尿、高脂血症,比索洛尔作为第2代β受体阻断药,对糖脂代谢及胰岛素敏感性的不良作用虽然小于第1代,但就该患者而言,至少比索洛尔是无法比拟ACEI类药物所带来的降压、降蛋白尿的获益;其次,2003年《欧洲高血压指南》和2005年《中国高血压防治指南》均明确规定β受体阻断药在降压治疗中的适应证为心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、快速性心律失常及妊娠。对无心肌梗死、心力衰竭、冠心病、心绞痛、快速心房颤动或无交感神经高度激活状态的一般高血压患者,尤其是并发糖尿病者β受体阻断药不推荐于一线用药。因此,该患者调整比索洛尔单联降压治疗不合理。在该治疗方案下,到患者半年后来我院就诊时,肌酐从1年前111μmol·L-1(正常)升高到144 μmol·L-1;24 h尿蛋白定量(UTP)2.48 g增加到3.47 g,虽然按照糖尿病肾病的分期仍属于Ⅳ期,但肾功能有明显恶化趋势。血压也没有得到良好控制(入院时血压176/91 mmHg)。

3 入院后降压治疗方案评价及优化

3.1 药物种类选择

3.1.1 β受体阻断药的选择 患者入院初始降压方案给予氨氯地平5 mg,qd,比索洛尔5 mg,qd。根据“2”项讨论,对该患者而言,这两种降压药物联合非最佳。腹部B超示患者前列腺增大伴钙化,临床药师认为,一方面,第3代β受体阻断药阿罗洛尔兼有α1、β受体阻滞作用,因其α1受体阻滞而对前列腺平滑肌有松弛作用,尤其适用于老年人尤其是并发前列腺疾病的老年患者;另一方面,与第2代β受体阻断药相比,阿罗洛尔通过均衡的α1、β受体阻断药,减少了对末梢血管的阻力,同时α1受体阻断药对血脂和胰岛素的抵抗可产生有益的影响。POOLE等[4]报道,长期(随访5年)使用α、β双重受体阻断药,新发糖尿病的相对危险性较使用选择性β受体阻断药减少22%; BAKRIS等[5]报道选择性β受体阻断药会对HbA1c、三酰甘油及体质量产生不良影响,而α、β双重受体阻断药则无不良影响。日本的研究显示,阿罗洛尔在肥胖(该患者的BMI28.9)的高血压患者中,有改善胰岛素敏感性的倾向,而选择性β受体阻断药美托洛尔则有使胰岛素敏感性降低的倾向。从代谢的角度讲,比索洛尔脂溶性低,主要从肾脏排泄;阿罗洛尔脂溶性高,多从肝脏排泄。患者并发慢性肾脏疾病,选择阿罗洛尔优于比索洛尔。鉴于以上所述,临床药师认为,同为β受体阻断药,以阿罗洛尔换用比索洛尔对该患者而言合理。

3.1.2 CCB药物的选择 氨氯地平是目前临床研究和循证医学证据最丰富的CCB,2007年ESH/ESC高血压指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处。ALLHAT、VALUE、ASCOT研究均以苯磺酸氨氯地平为研究用药,结果显示苯磺酸氨氯地平降压效果优于ACEI、ARB及β受体阻断药,并且能够长期持久控制血压,从而减少心脑血管事件。该患者选择氨氯地平作为降压联合用药之一是合理的。

3.1.3 ARB/ACEI类药物的选择 该患者为单纯收缩期高血压,这是2型糖尿病特别是合并肾功能不全患者的一个常见问题,而高血压的存在又直接影响糖尿病肾病肾功能损害的进展程度,可加速肾衰竭的发生。该患者目前24 h蛋白尿定量为3.47 g,属于Ⅳ期糖尿病肾病,即显性糖尿病肾病。此期的治疗主要是控制血压及血糖,而血压的控制以ACEI和ARB为首选。

LIFE研究、MARVAL研究、PRIME研究以及ROADMAP研究等随机化临床试验均有力证实了ARB对于高血压与糖尿病患者的慢性肾病具有可靠的治疗作用,2010年《中国2型糖尿病防治指南》也推荐了ARB类药物降压、降蛋白尿作为首选药物。入院第2天,患者加用奥美沙坦20 mg,qd降压、降蛋白尿治疗是合理的。

入院第8天,患者血压控制仍不佳,临床药师建议可加用ACEI类药物如培垛普利,从小剂量起始, 2 mg,qd,未采纳;临床医师将苯磺酸氨氯地平的剂量调整为最大剂量10 mg,qd,不符合高血压治疗原则中建议的小剂量联合治疗原则。临床药师仍然认为,保持氨氯地平剂量不变,加用ACEI类药物如培哚普利从小剂量2 mg,qn开始,根据血压和肾功能情况逐步调整剂量。

ARB可以抑制通过非ACE途径产生的血管紧张肽Ⅱ的活性;ACEI可以抑制由于AT1受体阻断诱导的代偿性血管紧张素生成。二者联合使用在降低蛋白尿、减少心血管事件方面增有强作用。MOGENSEN等[6]报道,在CALM研究中,坎地沙坦组使尿清蛋白下降24%,赖诺普利组为39%,坎地沙坦和赖诺普利联合治疗组为50%,基线蛋白尿水平越高,RAAS阻断药物获益越大;除尿清蛋白改善以外,血压降低也较单药治疗更明显,并且部分参与了肾脏保护作用。皮耶罗[7]总结了RAAS双重抑制对糖尿病患者蛋白尿影响的主要随机对照试验,RAAS双重抑制比单药治疗除了可以更好的控制血压水平,在抗蛋白尿效应上的优越性也得到了证实,联合用药比单一药物治疗抗蛋白尿效用更强,并不是由于抗高血压作用增强的结果,而是由于其可以更有效的抑制RAAS。因此,联合应用这两类RAAS抑制药对大多数糖尿病肾病患者来说是可取的。

在不并发大量蛋白尿的高血压、糖尿病患者的降压治疗中,一般不考虑ACEI和ARB的联合使用,应用这种联合治疗方法使患者暴露于双重RAAS抑制引起的不良反应的风险下是没有必要的,例如高血钾、急性肾功能恶化。但是,本病例患者高血压并发大量蛋白尿, ACEI和ARB的联合使用获益大于可能出现的不良反应风险。临床药师认为降压治疗方案中可以考虑从小剂量ACEI类药物如培哚普利2 mg,qn开始给药。

3.2 服药时间 根据患者动态血压结果,与白天相比,患者夜间血压下降幅度为收缩压8.3%,舒张压8.1%,属于非杓型血压。在昼夜血压水平相同或相似的情况下,血压昼夜节律减弱或消失者,靶器官损害及心脑血管事件的危险性明显增加。因此,在降压治疗中有效控制夜间血压并抑制清晨血压快速上升,维持正常的血压昼夜节律,对预防心血管事件具有重要的临床意义。

易秋华等[8]研究非杓型高血压患者口服氨氯地平5 mg,qd,血压昼夜节律异常纠正的比例是晨起服药组18.14%,夜间服药组52.6%,差异有统计学意义(P＜0.01);晚上服药组清晨时段收缩压和舒张压显著低于晨起服药组。

从高血压的时间治疗学[9]考虑,该患者应该将氨氯地平安排在夜间(19∶00～20∶00)服用,夜间服用本品在有效平稳降压的同时,可恢复血压正常昼夜节律,控制晨起高血压,从而保护靶器官,减少心、脑、肾血管疾病的发生。

4 结束语

目前的循证医学对降压药物联合使用仅停留在小数量研究,或大规模研究中的一些亚组,尚未进一步较全面地(尤其应用24 h动态血压监测)、深入细致地研究各种不同药物组合及不同剂量搭配的协同降压作用。当然,循证医学只能提供一个参数或指导,每例高血压患者个体差异极大,必须辨证施治,因人而异地合理搭配进行个体化用药。

本病例患者为代谢综合征[2]并发慢性肾脏疾病、大量蛋白尿、高尿酸(曾有痛风发作史)、前列腺增大伴钙化,降压的同时要兼顾其他伴发疾病(如降蛋白尿)。ACEI/ARB类药物是该患者的首选,二者联合使用有独立于增强降压作用之外的降低蛋白尿作用; CCB药物因降压作用强,几乎无不良反应而成为降压治疗的基石;第3代β受体阻断药兼有α受体阻断作用,尤其适用于老年人伴有前列腺疾病的患者,该患者同时合并重度呼吸睡眠暂停,夜间易因为缺氧而出现反射性交感神经兴奋,使用阿罗洛尔可以降低呼吸暂停指数和血氧饱和度指数[10]。

综上所述,临床药师认为,该患者的最佳降压治疗方案为氨氯地平5 mg,qn加奥美沙坦40 mg,qd加阿罗洛尔10 mg,qd加培哚普利2 mg,qn,根据血压变化及肾功能情况逐渐增加培哚普利的用量。通过该病例分析,希望提高临床药师评价高血压个体化降压治疗方案的能力,在临床诊疗活动中,能够及时、准确提出优化的降压治疗方案。

[1] 中国高血压防治指南修订委员会.2010年中国高血压防治指南[M].北京:人民卫生出版社,2010:12.

[2] 中华医学会糖尿病学会分会.中国2型糖尿病防治指南[M].北京:北京大学医学出版社,2011:30.

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[6] MOGENSEN C,NELDAM S,TIKKANEN I,et al.Randomized controlledtrial of dual blockade of rennin-angiotensin system in patientswith hypertension,microalbuminuria and noninsulin dependentdiabetes:the candesartan and lisinopril microalbuminuria(CALM)study[J].Br Med J,2000, (321):1440-1444.

[7] 皮耶罗.RAAS系统在糖尿病肾病发病机制及治疗中的作用[J].糖尿病天地,2010,(8):366-376.

[8] 易秋华,霍书臣,杨志霞,等.不同时间服用络活喜对老年非杓型高血压患者的影响[J].实用心脑血管病杂志, 2009,17(3):199-200.

[9] 刘敏.高血压的时间治疗学[J].井冈山学院学报,2007, 28(10):94-95.

[10] 张健,谢晋湘,惠汝太,等.阿罗洛尔降压疗效和对睡眠呼吸障碍的影响[J].中国循环杂志,1998,6(3):331-333.

DOI 10.3870/yydb.2014.03.037

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R972;R969

A

1004-0781(2014)03-0397-04

2013-07-05

2013-08-12

惠红岩(1980-),女,河南南阳人,主管药师,硕士,研究方向:心血管临床药学。电话:0373-4404491,E-mail：xiang8zi@163.com。

郑萍,女,硕士,副主任药师。E-mail：zpm321@126.com。