药物洗脱支架血栓形成的机制及防治进展

张学丽，李 健，李 丹(综述)，安 毅(审校)

(青岛大学医学院附属医院心内科,山东 青岛 266000)

在经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)中，支架置入术呈现出卓越的优势，它显著地降低了经皮冠状动脉腔内成形术的急性血管闭塞及再狭窄的发生率。然而，支架是金属异物，它可以激活血小板，形成支架内血栓(stent thrombosis,ST)，其中置入早期、晚期和极晚期血栓发生率分别为0.4%、0.1%和0.6%[1]。ST的形成率尽管较低，却是极为严重的并发症，甚至可导致心肌梗死或心源性猝死。在七个大规模的随机试验中，Meta分析显示，置入药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的患者1年和2年病死率、心肌再梗死率及ST形成率与置入金属裸支架(bare-metal stent，BMS)的患者比较差异无统计学意义[2]。多数Meta分析表明，DES置入术后晚期ST形成的发生率较BMS有所增加[3]。在急性心肌梗死患者中，置入DES的罪犯血管的内皮愈合延迟是导致ST形成的主要原因之一；其余的因素包括急性冠状动脉综合征、糖尿病、左心室射血分数低、支架贴壁不良、分叉病变、左主干病变等[4]。在DES广泛地应用于临床前，还需要进一步的研究证明其安全性和有效性[5]。其有效性和安全性包括两个方面：开通病变冠状动脉血管及防止或减少医源性的组织损伤。如何正确看待ST形成，如何更有效地预防ST形成是亟待解决的问题。该文对ST形成的发生、发展、主要机制、相关防治措施及其研究进展予以综述。

1 ST形成的定义及分期

1.1ST形成的定义 为了便于不同支架血栓的发生情况的比较及DES血栓发生的危险度、时间窗和发生率的探讨，学术研究联盟对ST提出了明确的定义[6]。根据造影结果和临床情况将ST分为明确的、很可能的和可能的三类，具体标准如下。

1.1.1明确的ST 临床出现急性冠状动脉综合征症状且伴有尸体解剖或造影明确的ST。必须同时符合两个条件：①具有急性冠状动脉综合征的下列表现之一，a.新出现的静息缺血症状(典型的心绞痛持续>20 min)；b.新出现的缺血性心电图改变提示急性缺血的发生；c.典型的心肌标志物的升高(肌酸激酶大于正常上限的两倍)或降低。②尸解证实的ST或造影明确的血栓，TIMI血流分级中0级为伴有支架内或支架近端和远端5 mm内血栓形成造成的闭塞；1、2、3级为伴有支架内或近端或远端5 mm内血栓形成。如果仅为偶尔造影发现的支架内闭塞，但没有临床症状(隐匿性或无症状性血栓)，不诊断为明确的ST[6]。

1.1.2很可能的ST 有下列情况时考虑为很可能的ST：① 30 d内发生的任何不明原因的死亡；②术后无论何时发生的置入支架的冠状动脉供血区域内与明确的心肌缺血相关的任何心肌梗死，而没有明显的其他原因，未经造影证实的ST[6]。

1.1.3可能的ST 从支架置入后30 d一直到随访结束期间发生的不能解释的死亡[6]。

1.2ST形成的分期 临床上根据支架置入术后至血栓发生的时间，一般将ST分为以下几种。①早期ST：包括急性ST(支架置入后24 h内)和亚急性ST(支架置入后24 h至30 d)；②晚期ST：支架置入后30 d至1年；③极晚期ST：指支架置入后超过1年。

2 ST形成的临床证据

在多中心、前瞻性、随机的急性导管插入术和紧急介入治疗策略试验中,7162例急性冠状动脉综合征患者在冠状动脉置入了支架，置入DES和BMS的患者早期ST的发生率分别为0.9%和0.8%(RR=1.00,95%CI0.91∶1.0；P=1.00)[7]。一般在置入支架后第5天形成ST。BMS与DES相比，早期ST形成的发生率差异无统计学意义，但晚期或极晚期血栓形成的发生率两者有明显的差异。Stone等[8]的分析结果显示，DES与BMS相比，4年内ST形成的发生率差异无统计学意义，但术后1年后支架内极迟发性血栓发生率DES组显著高于BMS组。DES组发生晚期ST的比例高达61%，而BMS组仅为8%，混合置入DES和BMS的患者若发生ST，血栓一般均位于DES,BMS依然通畅。2006年的BASKET-LATE研究首次报道停用双联抗血小板药物后，在支架置入后7～18个月，DES组与BMS组比较，非致死性心肌梗死和心脏性猝死发生率显著升高，并将其归因于ST形成[9]。目前批准的DES在置入1年后ST形成的风险较BMS有轻度增加，但目前尚无证据支持将ST升高的风险与死亡或者心肌梗死的风险相关，与BMS相比，DES的全因病死率并没有增加。

3 ST形成的病理生理机制

DES主要由BMS和抑制内膜增生的药物、承载及控制药物释放的聚合物涂层组成。当支架被置入冠状动脉时，血管壁将出现一系列的形态学改变：血栓形成、早期的急性炎性反应及内皮细胞增生[10]。支架置入后的第一个24 h，周围浸润着血小板、纤维蛋白及中性粒细胞。严重的炎性反应与支架和血管壁的贴壁不良有关；更为严重的炎性反应与支架对血管中膜及脂质核的破坏有关。此外，炎症与新生内膜的形成过程也相关，它是由血管平滑肌细胞转移、增殖及细胞外基质沉积引起[11]。支架置入后2周平滑肌细胞开始增殖，支架置入后30 d，内皮细胞的过度增生及动脉壁的修复可导致再狭窄。当损伤血管中膜及激活血小板时，ST形成可促进内膜增生[12]。支架完全内皮化的时间还不确定，但至少不少于3个月[13]。

3.1早期ST形成 ST形成的动物模型显示了血栓的快速形成，血细胞的流变学改变及急性阻塞的形成过程。人体试验更进一步证实了早期血栓形成的主要成分为血小板。早期血栓形成被认为是机体的自我修复过程出现了问题。血管内超声的结果表明，急性ST形成的患者机体的自我修复能力及调控过程出现了问题[14-15]。

3.2晚期ST形成 晚期ST形成与支架通过主要动脉分支，支架贴壁不良可形成湍流，产生的剪切力可激活血小板；血小板的破坏；聚合物涂层导致的血管过敏；内皮愈合延迟使内皮下结构持续裸露，斑块内坏死的脂质核心持续暴露于血流中等。

3.3极晚期ST形成 多发生于第一代 DES(西罗莫司和紫衫醇支架)，在抑制平滑肌增生的同时，也抑制了内皮细胞的增生；DES上细胞毒性药物的应用可抑制血管平滑肌细胞的增生，同时也抑制了内皮化过程；支架聚合物的不可降解引起炎性反应；广泛的血管内膜、中膜及外膜的炎症等[16]。近期研究表明，从抽吸出的血栓中观察到的组织病理学改变与血管内超声观察的血管壁结构的改变相关[17]。该研究证明了极晚期血栓形成与组织病理学及血清中的炎症标志物有关。嗜酸性粒细胞的浸润证实血管重塑可导致支架第二次贴壁不良。局部动脉壁内可见嗜酸性粒细胞浸润显示超敏反应发生在DES置入后4个月[18]。

4 ST形成的危险因素

ST形成是由多种因素引起的，主要分为四种：患者相关因素；靶病变血管相关因素；介入手术相关因素；中断抗血小板治疗等。

4.1与患者相关的因素 如急性冠状动脉综合征、左心室射血分数低、糖尿病、肾衰竭、病变的狭窄程度等[19]。其中ST段抬高型的急性心肌梗死、依赖胰岛素的糖尿病患者及肾衰竭是ST形成的独立危险因素。急性冠状动脉综合征患者由于内皮延迟愈合和内皮覆盖不全，坏死核暴露于流动的血液中通过提高血小板活性提供了局部炎症和促血栓形成的环境。

4.2与病变相关的因素 多支血管病变、长病变、复杂病变、冠状动脉严重钙化、左主干病变、小血管、弥漫病变、支架内再狭窄、分叉病变、大隐静脉桥血管病变、慢性完全性阻塞病变等导致支架不能完全贴壁，形成ST。

4.3介入手术相关因素 支架扩张不全、支架贴壁不良、慢血流或无复流病变、夹层、支架的长度及置入多个支架、管腔丢失等也是导致ST形成的重要原因。

4.4中断抗血小板药物的治疗 患者突然停止双重抗血小板药物治疗，尤其是氯吡格雷是目前公认的ST形成的独立预测因子[20]。抗血小板药物治疗抵抗也是导致ST形成的原因之一。目前将抗血小板治疗抵抗定义在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓事件，包括阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板抵抗。最新的文献报道，阿司匹林抵抗的发生率为5.5%～43%[21-22]，氯吡格雷抵抗为11%～44%[23]。而且，一些学者报道阿司匹林抵抗与氯吡格雷抵抗存在相关性[24]。其机制尚不明确，目前认为可能与环加氧酶1基因、肝酶P2Y12基因、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa以及血小板糖蛋白Ⅰa/Ⅱa受体多态性、吸烟、抗血小板药物的剂量、合并用药(包括非甾体类消炎药、他汀类)以及合并其他疾病(糖尿病、消化道疾病等)相关。

5 ST形成的预后及防治

在肯定性的ST形成患者中，高达30%的患者会出现院内死亡[25]。ST形成会导致猝死，过去未引起重视，目前已经包括在学术研究联盟制订的ST形成的定义中。非致死性的急性心肌梗死也是ST形成的临床表现之一，发生于70%～80%的患者中[26]。

ST形成是导致PCI患者死亡的主要原因。在4年的随访中，提高支架释放技术及应用抗血栓形成药物已使ST的形成率减少到1.0%[27]。如何将ST形成的风险降至最低，仍是近年来研究的热点。

5.1正确选择适应证、识别高危人群 在制订冠心病治疗策略时，应同时参考解剖学参数和患者的临床表现，不仅要注意其冠状动脉情况，还应观察患者临床表现，将两者整合以为患者提供更好的治疗。

在对患者进行个体化的血运重建治疗时应考虑多方面的因素。首先，患者的症状及发生症状时的状态；其次，药物治疗情况，如是否接受规范药物治疗，剂量是否足量，药物是否有效。最重要的一点是血管病变情况：左主干病变，另一支血管的侧支病变，这些都影响治疗决策。如左主干病变时，即使患者没有症状仍需要进行血运重建，而如果是回旋支小的分支病变，患者伴有严重症状才需要进行血运重建，如果不重建，可以行药物治疗。

5.2抗血小板药物的合理应用 拜阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗是预防ST形成的主要手段，对于PCI术前预先治疗时间和负荷剂量进行优化，采用600 mg甚至900 mg负荷剂量，尽早开始预先治疗，合理的使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可减少ST的形成。同时，有两点需要注意：DES置入后双联抗血小板的持续时间；如何尽早识别出抗血小板药物抵抗的患者。美国心脏病学会/美国心脏协会的指南推荐DES支架置入后，双联抗血小板治疗至少要维持12个月[28]。建立高敏感性和特异性的血小板功能检查技术，根据患者情况调整抗血小板药物的治疗方案，及时检测出抗血小板治疗抵抗患者。目前美国心脏病学会/美国心脏协会的指南推荐的PCI围术期抗血小板药物包括：阿司匹林、血小板二磷酸腺苷受体拮抗剂氯吡格雷/噻氯吡啶和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，如阿昔单抗、替罗非班和依替巴非肽。在高血栓风险的患者中可使用阿司匹林、氯吡咯雷及西洛他唑(磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂)三联抗血小板方案来降低ST的发生[29]。一些中药，如水蛭素、红花、川芎等也有抗血栓作用。

5.3提高支架释放技术 通过充分高压后扩张、强径向支撑支架、“零”残余狭窄、高危及可疑病变使用血管内超声等支架完全贴壁，达到理想的支架置入。支架置入时根据自然匹配原则，选用大小合适的支架，并完全覆盖病变血管，通过术者的精细操作将血栓形成的可能性降到最低。建议支架置入术时，对于分叉病变及高钙化病变应常规行血管内超声检查，已达到完全贴壁，从而避免ST形成。

5.4支架的选择

5.4.1研究新一代DES 各种雷帕霉素衍生物(如佐他莫司、依维莫司洗脱支架)及其他新的减少内膜增生的药物涂层；各种药物涂层的联合应用及双向药物释放支架是DES的研究重点。

5.4.2内皮祖细胞捕获支架 血管内皮细胞捕获支架作为一种新兴的促进内皮自然修复的支架，弥补了药物支架的缺陷，且融入了生物工程技术，具有很可观的前景，它既有现行的金属支架的支撑力度，又有正常血管内表面一样的生物相容性及生理功能，如CD34+、CD133+抗体捕获支架[30]。但目前尚存在许多问题，如内皮祖细胞的来源，特异性的血管内皮细胞表面标记的寻找，支架制造工艺的改进等。如果对血管内皮细胞的分化特点和调控机制及手段进行深入的研究，那么在支架制造工艺上作进一步的改善，提高机体的生物学活性，血管内皮细胞捕获支架的作用价值将会得到提高[31]。

5.4.3生物可降解支架 生物可降解支架完成支撑血管恢复血流的使命后，在再狭窄及血栓形成之前完全降解，这样既解决了狭窄问题，也可以避免支架内再狭窄及血栓的形成。生物可降解支架分为可降解聚合物支架、可降解金属支架。用于聚合物支架的生物降解聚合物有聚左旋乳酸、聚乙醇酸、聚左右旋乳酸、聚乙内脂及上述物质的共聚物和三嵌物等[32]。目前用于可吸收的金属支架的材料主要是镁合金[33]和铁合金[34]。

2013年第十一届中国介入心脏病学大会上提出：作为未来支架发展方向，新型生物可吸收支架备受瞩目，未来生物可吸收支架将取代金属支架[35]。其原因是：首先，血管具有搏动性，这种搏动性对管壁的新陈代谢非常重要，血管壁能感受到血液的流动，称为剪应力，这触发了血管的舒张。因此，只有在血管处于通畅的状态下，它才能进行正常的新陈代谢。其次，置入金属支架后，血管的活动被阻断，近心端血管的搏动被固定，这为整个心脏循环造成很多局部的麻烦。因此，取代金属支架是有必要的。生物可吸收支架是一种支架，而非仅仅作为一种扩张器来使用。目前使用的支架材质一般是镁或聚胶酯，聚胶酯不会产生金属支架所带来的问题。

5.4.4基因治疗 基因转移可促进内皮细胞的增生，抑制平滑肌细胞的增殖和迁移及血栓溶解，通过反转录病毒转染血管内皮细胞或平滑肌细胞，从而达到促进内皮细胞损伤后修复和抑制平滑肌细胞增殖或诱导其凋亡的目的。目前基因治疗还处在动物实验阶段；多项研究一致表明其抑制血管新生内膜形成达30%～70%,但仍存在一些问题，如基因载体的安全性、特异性和可控性；基因转移和表达的效率；基因的修复和替换等[36]。

6 结 语

ST形成是由于多种因素引起的，主要表现在支架药物本身、抗血小板药物治疗的终止及支架涂层三个方面。防治ST形成在于正确选择适应证和合理使用DES、规范化操作和提高手术质量及DES置入后正确使用双联抗血小板治疗。研制新型支架包括内皮祖细胞捕获支架及可降解支架，应用基因治疗等防治ST形成的未知空间还很大，未来会形成多学科相互渗透的发展战略和研究模式，最终造福人类[37]。

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