腋臭发病机制及相关影响因素研究进展

朱喆辰综述，章宏伟审校

0 引 言

腋臭是人类腋部产生的特殊异味，俗称狐臭或体味，主要与大汗腺的分泌活动相关［1］。哺乳动物大汗腺所分泌的气味在群居生活、性行动中是一种重要的“信息素”;牛、马的大汗腺在高温条件下可帮助散热;肛囊的大汗腺分泌的臭味液体是强有力的御敌武器。人类在进化过程中对大汗腺功能的依靠逐渐减弱，大汗腺随之退化，但在腋部、会阴、乳晕仍有分布，以腋部最为丰富，其分泌物被细菌分解后产生特殊的辛辣刺鼻的气味，达到或超过人的嗅觉阈值，引起不悦的嗅觉体验。腋臭是人类进化不完全的产物，不同人种存在进化过程的不同，大汗腺的发达程度在不同种族也具有差异［2］。我国的腋臭发病率约为4%～8%。国外尚无关于腋臭流行情况的相关报道。腋臭可影响日常生活和人际交往，给患者带来心理负担。

目前临床治疗腋臭的策略是阻断气味的产生过程，包括手术及非手术疗法。大汗腺切除手术可去除全部或大部分大汗腺，从源头上消灭产生异味的组织。虽然手术方法不断改良，但手术创伤较大，术后伤口处理复杂，存在局部皮肤坏死、瘢痕，腋臭复发等风险。交感神经切断术可治疗局部多汗症［3］，但对腋臭是否有效尚不明确。常用的非手术方法包括:气味中和剂治疗，适用于轻症患者，治标不治本;注射治疗，主要是将硬化剂等注射到腋窝皮下，因并发症多现已很少采用。Shim等［4］将手术与无水乙醇结合使用的改良方法有效降低了手术并发症发生，但治疗仍较为复杂，长期效果不详。近年兴起的肉毒素注射疗法痛苦小，副作用少，但效果维持时间短，治疗费用高。肉毒素治疗腋臭的作用机制不明确，长期安全性、有效性待观察［5］。

至今为止，腋臭的治疗不能达到有效、美容的标准。我们对于腋臭的认识尚浅，对大汗腺生理活动的调节机制不甚明了。本文就腋臭产生的组织学机制、分子机制，影响腋臭的因素及其作用机理作一综述，希望为腋臭机制的研究和临床治疗手段的改进提供参考。

1 腋臭产生的组织学改变及分子机制

大汗腺是腋臭产生的重要组织，Bang等［6］的病理研究发现腋臭患者大汗腺数量、密度、体积均显著增大，大汗腺上皮分泌细胞肥大，认为大汗腺组织学的改变在腋臭气味的产生中具有重要意义。孙文涛等［7］研究认为大汗腺的分泌具有周期性，腋臭患者处于分泌旺盛期的大汗腺比例显著高于无腋臭者，而大汗腺本身的形态学差异并不明显。

腋臭气味由挥发性的支链不饱和脂肪酸、类固醇类物质等共同形成。Zeng等［8］发现腋臭的刺鼻气味主要由6碳-11碳的支链不饱和脂肪酸产生，其中反式3-乙 基-2-己 烯 酸 (E-3-methyl-2-hexenoic acid，E-3M2H)是最主要的一种。类固醇类物质主要为烷酮类的化合物，在大汗腺分泌并参与腋臭的形成［9］。挥发性硫化物具有强烈的刺激性，嗅觉阈值比其他物质更低，汗液中存在少量的硫化的类固醇或脂肪酸，就能令人感觉厌恶。Troccaz等［10］发现女性患者腋部分泌物中硫化物的百分比是男性的3倍，与出汗量无相关。

E-3M2H从大汗腺细胞分泌、转运的过程已基本明确。在大汗腺细胞胞质中的E-3M2H与大汗腺分泌物结合蛋白(apocrine secretion odor-binding protein，ASOB)分子N-末端的谷氨酰胺残基以化学键方式结合形成水溶性的腋臭前体物质，通过大汗腺细胞膜等结构分泌到腺体导管，排出到皮肤表面，在多种需氧棒状杆菌存在的条件下分解成单体E-3M2H，挥发产生异味［11］。ASOB是臭味分子转运的重要载体，有ASOB1和ASOB2两种形式，其中分子量为26 kd的ASOB2在体内起主要作用。ASOB2与血浆中的载脂蛋白D(Apolipoprotein D，ApoD)具有同源的原始序列及相同的抗原决定簇，化学结构相近，仅存在糖基化结构的微小的差异，两者统称为ApoD。Chen等［12］发现腋臭患者大汗腺ApoD表达显著高于无腋臭者。孙文涛等［7］通过免疫组化染色法发现ApoD主要位于大汗腺细胞的胞质，含量在不同细胞分泌周期有差异，分泌旺盛期的ApoD含量更高。

2 腋臭产生的影响因素

大汗腺臭味物质产生增多的机制尚无文献报道。研究发现性别、种族、情绪、生理状态、环境等众多因素影响腋臭的发生及程度，各影响因素必然在某个环节使腋臭物质增多或是改变了其中的成分，我们将其归纳为基因、性激素、神经调节、饮食等4个方面，分别对各因素在腋臭发生中所起的作用进行综述。

2.1 基因因素 大多数腋臭患者具有家族史，表现出显著的遗传特征［13］。Penn等［14］在大样本人群的腋部分泌物中共检测到数千种不同物质，个体之间物质的组成、含量及比例差异显著。认为气味是个体基因的外在表现，受到遗传及环境因素的影响，腋部分泌物成分由基因和外部环境共同决定，基因是决定腋臭发病的内在因素，调节腋臭的基因可能非常复杂。

近年的研究发现ABCC11基因上538 G/A(rs17822931位点)的多态性与腋臭的发病密切相关，在汉族人群中也不例外［15－17］。该基因位于人类16号染色体短臂12区1带，编码了大汗腺的三磷酸腺苷(adenosine triphosphote，ATP)驱动型外排泵，与大汗腺分泌细胞的类固醇代谢相关［15］。该基因位点上有等位基因G(碱基为鸟嘌呤)和A(碱基为腺嘌呤)，其中G基因属于孟德尔显性，表现大汗腺的高分泌。所有人群可分为GG，GA，AA 3种基因型。Shugyo等［18］发现G基因携带者的分泌腺细胞在形态学、内部细胞器如高尔基体、细胞质内微粒数量等方面均表现出更强的分泌型特征。腋部大汗腺亦有类似的形态学表现［19］。腋臭患者中该位点有G基因的比例高达98%［20］。行为学研究发现GG、GA型人群使用香水的比例显著高于AA型，推测等位基因 G携带者体味重［21］。Martin等［15］发现不同基因型个体腋部汗液分泌量、腋部细菌种类和数量无明显差异，而AA型个体的E-3M2H分泌量显著少于AG或GG型个体，腋臭也较轻微。亚洲人中AA基因型占绝大多数，欧洲及非洲人大多携带G基因，种族差异性明显。Inoue等［20］检测的基因型结果也显示G基因在腋臭患者中比例显著高于普通人群，而AA型个体中患腋臭者比例极低。

虽然等位基因G与腋臭高度相关，但影响腋臭的因素众多，单凭等位基因G判断有无腋臭的结果尚不准确。目前腋臭的诊断主要靠患者主诉腋部异味和医师的嗅觉判断，不同研究者采用的程度分级也不统一。目前尚未找到明确与腋臭相关的其他基因。

2.2 性激素的影响 腋臭大多起于青春期，与汗腺的发育水平相一致。若未予任何治疗，到中年以后异味随年龄增长逐渐减轻、消失。这些现象提示腋臭与性激素水平有关。Kurata等［22］的研究显示，大汗腺内的雄激素水平显著高于腋部皮肤组织，腋部皮肤组织又显著高于血浆内，而大汗腺的雄激素水平在男女性之间无显著差异，证明大汗腺是雄激素的靶器官，腋臭的发病与性别导致的雄激素水平差异无关。以性激素为代表的类固醇激素必须与靶器官上的激素受体结合后产生生物效应。雄激素受体(androgen receptor，AR)广泛分布于皮肤及附属器官，大汗腺上皮细胞核内的AR表达与细胞分泌活性正相关，雄激素与受体结合后可增强多种胆固醇合成酶的活性，使类固醇类物质的前体胆固醇合成增多，产生更多的类固醇类物质［23］。Chen 等［24］研究发现，AR 在腋臭患者大汗腺呈高表达，雄激素通过AR的激活影响基因转录，使ApoD表达升高。孙文涛等［7］发现AR表达水平的差异在腋臭患者和正常人之间有统计学差异，且AR与ApoD在大汗腺中的表达成正相关。

雌孕激素与腋臭的关系尚不明确。雌激素受体α仅在皮脂腺少量分布，而雌激素受体β、孕激素受体在皮肤分布与AR类似。大汗腺是雌激素β的靶器官，其分泌上皮细胞的胞核与胞浆均高表达雌激素受体β［23］。个体雌孕激素水平与月经周期密切相关。Singh等［25］发现女性月经周期不同时间点的体味存在差异，可被嗅觉感知。

2.3 神经因素 汗腺分泌受神经精神因素调控。皮肤石蜡标本可见小汗腺周围分布有神经蛋白纤维，而大汗腺无，即大汗腺不接受神经调节。汗液是小汗腺分泌的含无机盐的水分，腋部汗液分泌过多是多汗症的临床表现之一，并不是腋臭。Qian等［13］的临床统计数据显示在206例腋臭患者中有16例伴发多汗症，发生率约7.7%，而国外流行病调查的单纯多汗症发病率为3%，我国仅为0.5%～1%，显著低于多汗症在腋臭患者中的发生率［26－27］。多汗加重腋臭可能由于大量汗液使大汗腺分泌物更易扩散，增大了与细菌接触的面积，单位时间内分解产生的腋臭前体物质增多，同时造成局部潮湿环境，加快细菌繁殖，腋臭气味被成倍放大。Wilke等［28］发现小汗腺分泌量受乙酰胆碱类神经递质调节，A型肉毒素可阻止神经轴突-汗腺突触内乙酰胆碱的释放，抑制汗腺分泌。临床上局部注射肉毒素是治疗腋部多汗症的一线方案，该方法也能在短期内显著减轻腋臭［29］。而大汗腺并无乙酰胆碱受体分布，推测多汗是加重腋臭的重要因素［28］。大汗腺上存在β-2、β-3肾上腺素受体，情绪或生理状态改变时的肾上腺素水平改变可影响其功能，但其数量、密度等参数无详细记载，阻断这些受体对治疗腋臭可能有效。

2.4 饮食习惯的影响 Havlicek等［30］发现食物对腋臭的轻重也有影响，肉类饮食可加重原有腋臭的程度，认为肉类的摄入改变了腋部脂肪酸的成分和分泌量。而确定是肉类中何种物质的作用，以及该物质如何代谢产生腋臭物质是进一步研究的方向。

3 结 语

基因、性激素、神经调节、饮食在腋臭的发生中有重要作用，各因素之间又相互作用相互影响，这些因素如何作用导致腋臭相关物质的增多，目前尚不明确，还有待进一步研究。今后腋臭的研究可能集中在以下方向:①找到控制腋臭发生的基因，预测遗传发病概率;②从腋臭的发病机制和影响因素评估患者，制定个性化的治疗方案。相信在广大临床、科研人员的努力下，终会破解腋臭的奥秘，腋臭的临床治疗将越来越规范。

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