脐血造血干细胞移植的研究进展

王丹丹，武文杰，李 茜(综述)，韩俊领(审校)

(协和干细胞基因工程有限公司天津巿脐带血干细胞库，天津 300384)

脐血因为含有大量的造血干细胞，其排斥反应小，再生能力和再生速度是成人造血干细胞的10～20倍，在移植和配型方面有更高的成功率。脐血造血干细胞移植(Umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation,UCB-HSCT)是目前治疗各种恶性血液系统疾病、肿瘤、遗传性疾病及免疫缺陷病等疾病的主要办法，被公认为是治疗以上疾病的有效方法之一。脐血造血干细胞可以弥补骨髓及外周血造血干细胞的某些不足，因而对于脐血干细胞的受益者，脐血造血干细胞如同一个生命银行。我国现有血液病、遗传病和恶性肿瘤患者数千万，脐血库将为整个人类的健康保障储备。

1 脐血库

1991年，纽约血液中心建立了第一家脐血库[1]。全球已建立100余家公共脐血库和超过300家的自体脐带血库，保存无关供者脐带血干细胞超过30万份，自体储存脐带血超过150万份，脐血移植病例已超过10 000例，并且正在以每年超过2000例的速度增加[2]。

自1996年我国提出了在全国设置脐血库以来，脐血库建设已初具规模。目前卫生部已批准北京、天津、上海、广东、四川、山东等设立脐带血库，共有10个脐带血库并由省级卫生行政部门批准执业。随着UCB-HSCT在国内临床应用的不断增加，充分利用脐血的巨大资源优势对于脐血库及国家而言具有不可估量的社会效益和经济效益。作为生命银行的脐血库为移植提供了来源，推动了脐血临床移植的广泛应用。

2 UCB-HSCT近况

1988年Gluckman等[3]给1例5岁范可尼贫血的患儿进行了首例人类脐血移植并获得成功，开创了脐血临床应用研究的新纪元。1993年美国纽约血液中心与美国Duke大学医学中心合作，采用脐血库并存的脐血造血干细胞对2例急性淋巴细胞型白血病患儿进行了无关供者以及人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)不合的同胞间的UCB-HSCT，均获得成功[4]。脐血已经成为替代骨髓造血干细胞的另一个可供移植的造血干细胞，脐血移植得到了快速的发展[5-9]。全球脐血库至2011年估计储存脐血60万份，已完成UCB-HSCT 20 000余例[2，10]，患者主要为HLA-A、HLA-B、HLA-DRB基因4/6～6/6相合的儿童恶性血液病，近几年也有UCB-HSCT治疗大龄儿童及成人患者的报道，移植治疗也取得了较好的效果[11-13]。

Yang等[14]报道，对接受干细胞治疗的神经系统疾病患者进行治疗后1个月至4年的生物化学、血液学、免疫学和常规安全性的观察，没有发现严重的治疗相关不良反应，论证了使用脐血来源干细胞治疗神经系统疾病的安全性和有效性，表明脐血来源的干细胞对于更广泛的疾病应用是安全的、可行的。

与非血缘造血干细胞移植相比，UCB-HSCT的移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)的风险降低，而移植物抗肿瘤效应作用相当。输注细胞剂量可影响植入、移植相关病死率和生存率。欧洲脐血组织建议，总有核细胞(total neucleated cells,TNC)<3×107/kg的脐血不应使用[15]。美国纽约血液中心证实，HLA配型6/6全相合者TNC(0.7～10)×107/kg对疗效无影响[16]。

配型不合的位点越多，临床结果与细胞数量关系越密切。欧洲脐血组织建议，HLA配型6/6全相合者的TNC>3×107/kg，5/6相合者的TNC>4×107/kg，4/6相合者的TNC>5×107/kg，但仍需前瞻性研究证实[15]。

目前提高成人UCB-HSCT疗效的策略有：①双份UCB-HSCT，美国明尼苏达大学使用83例双份清髓UCB-HSCT治疗高危或进展期恶性白血病，3年无病生存率为54%，多数移植中心推荐，不用单份脐血TNC<1.5×107/kg的血液[17-18]；②减低预处理剂量或非清髓UCB-HSCT，有报告显示，100例成人(中位年龄51岁)进展期恶性血液病患者接受氟达拉滨/环磷酰胺/200 cGy全身照射的降低强度预处理，主要为双份UCB-HSCT，3年无病生存率为45%[19-20]；③非恶性血液病，目前仅有重症再生障碍性贫血7例(9例中有7例生存)、β珠蛋白生成障碍性贫血5例(治疗5例全部生存)长期生存的报告，提示UCB-HSCT在非血缘全相合供者时适用，但排斥率高，今后需致力于改进预处理以改善植入[19-20]。

Laughlin等[21]报道，<16岁的白血病儿童，8/8相合骨髓移植和5/6相合UCB-HSCT(TNC>3×107/kg)的移植相关病死率接近，支持HLA全相合或不相合UCB-HSCT在白血病儿童中的应用。欧洲脐血组织对比了98例进展期血液病UCB-HSCT和584例非血缘全相合移植结果表明，UCB-HSCT植入效果差，虽然Ⅱ～Ⅳ度GVHD降低，但慢性GVHD发生率、移植相关病死率及复发率无差别[22]。

Majhail等[23]报道，老年恶性血液病患者若找不到合适供者，脐血不失为一个好的选择，90例≥55岁患者接受了减低强度的造血干细胞移植，其中47例接受了HLA完全相合供者造血干细胞移植，其余43例则接受了≤4/6位点相合的脐血移植，配型相合供者造血干细胞移植组和脐血移植组的3年无进展生存率分别为34%和30%；3年总生存率分别为43%和34%；1年治疗相关性病死率分别为23%和28%；在移植后6周时的累积持续移植物植入率分别为100%和89%；Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率分别为42%和49%；慢性GVHD发生率分别为40%和17%；多变量分析显示，移植物来源不影响患者无进展生存率、总生存期和治疗相关性病死率。Majhail等[23]虽然肯定了HLA不相合脐血在这类患者中的作用，但同时也指出了移植前审慎考虑患者并存病情况，合理选择患者的重要性。

UCB-HSCT得到广泛应用具有以下优势：①脐血中所含的脐血干/祖细胞的增殖和分化能力，在受到刺激后进入细胞周期的速度和分泌生长因子的能力均强于骨髓及外周血，移植后的成功率更高；②脐血造血干细胞的端粒及端粒酶活性较长，因而有更长的生命力；③UCB-HSCT引起的GVHD的发生率降低，半相合即可移植；④脐血来源广泛，采集过程简单，可以长期保存，不会受到社会、伦理及法律的约束；⑤UCB-HSCT应用较骨髓及外周血更为广泛。

4 脐血库和UCB-HSCT的发展方向

随着脐血临床应用的增加，脐血的收集和储存使脐血库如雨后春笋般建立。脐血库的未来研发领域包括获取经济支持、提高单位脐血质量、建立细胞数与HLA相合度的评估体系以及积极防治和监测病毒感染等合并症。脐血库提供了同种异体干细胞移植的来源，为需要异体移植的患者提供合适的HLA相合的脐血造血干细胞。UCB-HSCT已经应用于治疗各种疾病，包括儿童血液病、成人恶性疾病和非血液学疾病。随着UCB-HSCT的技术发展，将会找到任何需要移植的供体，但也需要清楚供体的身体疾病情况，需要谨慎选择供体。

5 小 结

在同种异体造血干细胞移植中，脐血已经成为有效的资源来发挥其强大的作用[24-25]。相比来自成人的造血干细胞，脐血造血干细胞有着更大的优势，包括有更快的细胞周期、可自主分泌各种生长因子、有更强的端粒酶活性等。脐血在临床上的广泛应用推动了脐血库的发展，全世界范围内发展迅速的脐血库已经建立了标准化流程[26]。脐血的应用也证明了UCB-HSCT可以替代骨髓干细胞甚至可以治疗其他疾病。研究显示，在未来10年里，脐血的应用会得到更大地发展，这就推动了脐血库之间的联合作用，使患者在全球范围内更快地寻找适合的供体。脐血库的发展需要更多的关注。

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