HER-2在胃癌中的研究进展

高福平(综述)，冯一中(审校)

(1.高淳县人民医院病理科，南京 211300； 2.苏州大学医学部病理学与病理生理学系，江苏 苏州 215004)

胃癌是一类常见的消化系统的恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌、乳腺癌、大肠癌，位列第4[1]。近年来研究表明，胃癌的发生、发展过程复杂，与癌基因激活、抑癌基因失活等因素有关[2]。寻找与胃癌发生、发展及预后相关的生物学指标、检测癌基因及抑癌基因表达产物对胃癌的影响，有助于胃癌的早期发现及诊断，并为胃癌的靶向治疗提供方向。原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)是一种磷酸化受体蛋白，其在肿瘤中过度表达，并影响肿瘤细胞的增殖、分化以及浸润转移，其在肿瘤的发生、发展中起重要作用。

1 HER-2基因概述

1.1HER-2的结构特征 HER-2基因是一种原癌基因，为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族成员之一，属于Ⅰ型受体酪氨酸激酶，它是一种膜结合蛋白。HER-2定位于人类第17号染色体长臂(17q21)，编码产物为185×103的跨膜糖蛋白。HER-2第1～653个氨基酸为胞外区，第654～675个氨基酸为穿膜区，第676～1255个氨基酸为胞内区，其蛋白表达产物具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，通过细胞间的信号转导，调节细胞增殖、分化及生长。

1.2HER-2蛋白配体 EGFR家族含有多种配体：如神经生长因子(heregulin，HRG)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子α(transforming growth factor alpha，TGF-α)等，但迄今尚未发现HER-2的特异性配体。

1.3HER-2基因调控 HER-2蛋白与家族其他成员构成异源二聚体，与配体间接连接，通过酪氨酸激酶的激活，使受体C端酪氨酸残基发生自身磷酸化，激发细胞内的信号级联反应，从而促使下游信号分子的激活，诱导细胞发生转化。生长因子与HER-2结合形成异源二聚体，通过降低配体解离率来减慢细胞的内化作用，通过抑制二聚体到达细胞表面等途径来逃避降解及灭活过程。HER-2介导的信号转导途径包括Ras/Raf分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途径、信号转导及转录激活(signal transducers and activators of transcription，STAT)途径和其他途径[3]。Ras/MAPK途径主要参与细胞的有丝分裂，而PI3K/Akt途径主要影响细胞的存活与凋亡[4]。

HER-2被激活后，可通过多种细胞内分子参与信号的转导，其主要下游产物包括：PI3K、p21ras、磷脂酶Cγ、小G蛋白、酪氨酸激酶src激酶家族、rasGTP酶激活蛋白和生长因子受体结合蛋白2等。目前研究较明确的胞内信号途径主要包括：PI3K、MAPK及丝氨酸/苏氨酸激酶途径。HER-2磷酸化以及下游ras蛋白与Akt激活是信号转导通路的关键步骤。正常状况下，HER-2处于非激活状态，参与细胞生长分化的调节；当各种体内外致癌因子作用于机体后，可导致HER-2基因激活，主要表现为HER-2基因扩增导致HER-2蛋白产物的过度表达。

2 HER-2基因的检测

目前可采用免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)、荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization，FISH)和显色原位杂交(chromogenic in situ hybridization，CISH)法检测HER-2。三种方法检测的侧重点不同：IHC法用于检测HER-2基因蛋白的表达水平，其在乳腺癌HER-2的检测中应用广泛，优点是操作简便，但灵敏度及特异度较差，受病理医师主观判断的影响强；FISH主要用于HER-2基因的扩增，检测灵敏度高、特异度强，是 HER-2检测的金标准，但其成本高、操作复杂，不易在中小医院推广；CISH也是检测HER-2基因扩增水平的方法，其操作较FISH简便，费用低，且检测结果与FISH符合率高。多种因素可导致检测结果偏差，为使HER-2检测的操作程序及对结果判读的标准化，提高HER-2检测的可重复性以及准确性，我国知名病理学家根据国内外学术界最新的研究数据，经讨论后达成共识，并制订了HER-2检测指南[5]。

3 HER-2与胃癌的关系

3.1HER-2突变与胃癌 多年来，针对胃癌的外科治疗及放化疗已经取得了一定的进展，但关于胃癌靶向治疗的进展缓慢。HER-2通过多种途径抑制肿瘤增殖，发挥抗肿瘤作用。HER-2的突变可激活HER-2基因，使多种细胞发生恶性转化或增加其恶性程度。HER-2的突变多发生在外显子20，Wang等[6]认为，HER-2的突变体包含1个G776插入到外显子20，突变体HER-2比野生型 HER-2能更有效地激活信号转导、磷酸化EGFR、诱导肿瘤的形成和扩散。据报道，10%～34%的侵袭性乳腺癌中存在HER-2蛋白的过表达和(或)HER-2基因的过度扩增，且HER-2蛋白的过表达与乳腺癌患者的不良预后有关[7]。此外，HER-2蛋白的过表达可能是导致化疗和内分泌治疗乳腺癌不敏感的潜在因素。

3.2HER-2在胃癌中的表达 一般情况下，HER-2只在胎儿时期存在表达，成年后只在少数组织呈低水平表达，在肿瘤组织中则过度表达。HER-2除了在乳腺癌中存在过表达外，研究人员在食管癌、胃癌、结直肠癌、肺腺癌等多种癌组织中发现HER-2的过表达[8-11]。

HER-2在胃癌中表达的水平存在一定的差异，Takehana等[12]对352例胃癌组织进行IHC研究发现，6.8%的胃癌组织存在HER-2过表达。Aoyagi等[13]对50例胃癌组织进行研究发现，HER-2过表达率为34.0%。Hofmann等[14]通过对16组3264例样本进行分析得出，IHC法检测HER-2的平均表达率为17.6%。影响试验结果的因素很多，表达的差异性可能与样本量的大小、检测方法及评分标准等有关。

3.3HER-2与胃癌患者临床病理及预后的关系 关于HER-2基因与胃癌关系的研究结论不一。国外有学者认为HER-2基因的过表达与胃癌组织的分化程度显著相关，而与肿瘤大小、肿瘤淋巴结转移(tumour node metastases，TNM)分期及预后无明显关联[15]。还有学者认为，该基因的过度表达与胃癌患者预后良好相关[16]。体内、外研究提示，HER-2癌基因是肿瘤转移驱动性因子，即HER-2过度表达与恶性肿瘤的侵袭、转移能力增强有关，患者预后较差[17]。Ougolkov等[18]研究发现，胃癌肝转移患者HER-2高表达比无肝转移者更常见，提示HER-2的激活可能参与了肝转移的过程，HER-2高表达的胃癌患者可能更容易发生肝转移。

3.4抗HER-2抗体在胃癌治疗中的应用 靶向HER-2药物主要分为两类，即单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。曲妥珠单抗是特异性靶向HER-2蛋白的单克隆抗体，它通过直接结合HER-2蛋白的胞外域而抑制HER-2蛋白诱发的各种生物学活性。Smith等[19]和Slamon等[20]报道，曲妥珠单抗可以同时改善原发性和转移性HER-2阳性表达的乳腺癌患者的生存率。目前，曲妥珠单抗在胃癌中的研究已经取得较大进展，并已经准备应用于临床。Bang等[21]研究证实，胃癌患者HER-2的表达是曲妥珠单抗有效的最重要的预测因子，提示检测预测因子在胃癌个体化治疗中有重要作用。体外实验及临床实验均证实HER-2高表达的胃癌患者可受益于曲妥珠单抗的治疗。

曲妥珠单抗的抗癌机制可能与下列因素有关：①通过阻断细胞的信号通路，下调HER-2蛋白水平，直接抑制细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡；②通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应来间接抑制肿瘤增殖。Wainberg等[22]研究提示，曲妥珠单抗与化疗联合应用有助于治疗HER-2阳性的进展期胃癌。临床试验通过大样本研究证实，应用赫塞汀治疗HER-2阳性的胃癌患者可显著延长患者生存时间[21]。

4 展 望

HER-2与胃癌的发生、发展关系密切，并有可能成为胃癌预后不良的一个标志物。胃癌患者中存在HER-2基因的高表达，并有可能成为曲妥珠单抗及吉非替尼的治疗选择对象。HER-2蛋白的表达有助于临床医师判断患者预后，并为Avastin、Herceptin等分子靶向治疗药物在胃癌的应用提供理论依据。对HER-2基因的检测有望在全国推广，使更多的晚期胃癌患者受益于靶向治疗。

[1] Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.GLOBOCAN 2008,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC Cancer Base No.10[EB/OL].http://globocan.iarc.fr,2010．

[2] Tahara E.Genetic pathways of two types of gastric cancer[J].IARC Sci Publ,2004,(57):327-349.

[3] Ono M,Kuwano M.Molecular mechanisms of epidermal growth factor receptor (EGFR) activation and response to gefitinib and other EGFR-targeting drugs[J].Clin Cancer Res,2006,12(24):7242-7251.

[4] 王珊珊,梅金红.Her2与肿瘤浸润转移[J].生命的化学,2008,28(5):566-568.

[5] 乳腺癌HER2检测指南编写组.乳腺癌HER2检测指南[J].中华病理学杂志,2006,35(10):631-633.

[6] Wang SE,Narasanna A,Perez-Torres M,etal.HER2 kinase domain mutation results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J].Cancer Cell,2006,10(1):25-38.

[7] Spector NL,Blackwell KL.Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(34):5838-5847.

[8] 吴健谊,石宏顺,吴智勇,等.Her2表达与食管癌患者生存期的关系[J].癌变·畸变·突变,2010,22(2):86-90.

[9] 陈娟,李东石,余英豪,等.HER-2蛋白在胃癌中的表达及其临床意义[J],世界华人消化杂志,2010,18(13):1375-1379.

[10] 张凯,王中义,David Zhang Fei Ye,等.Her2在结直肠癌中的表达及意义[J].中国老年学杂志,2010,30(10):1407-1409.

[11] Buttitta F,Barassi F,Fresu G,etal.Mutational analysis of the HER2 gene in lung tumors from Caucasian patients:mutations are mainly present in adenocarcinomas with bronchioloalveolar features[J].Int J Cancer,2006,119(11):2586-2591.

[12] Takehana T,Kunitomo K,Kono K,etal.Status of c-erbB-2 in gastric adenocarcinoma:a comparative study of immunohistochemistry,fluorescence in situ hybridization and enzyme-linked immuno-sorbent assay[J].Int J Cancer,2002,98(6):833-837.

[13] Aoyagi K,Kohfuji K,Yano S,etal.Evaluation of the epidermal growth factor receptor(EGFR) and c-erbB-2 in superspreading-type and penetrating-type gastric carcinoma[J].Kurume Med J,2001,48(3):197-200.

[14] Hofmann M,Stoss O,Shi D,etal.Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer:results from a validation study[J].Histopathology,2008,52(7):797-805.

[15] Lee KE,Lee HJ,Kim YH,etal.Prognostic significance of p53,nm23,PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2003,33(4):173-179.

[16] Jain S,Filipe MI,Gullick WJ,etal.C-erbB-2 proto-oncogene expression and its re1ationship to survival in gastric carcinoma:an immunohistochemical study on archival materia1[J].Int J Cancer,1991,48(5):668-671.

[17] Mittendorf EA,Clifton GT,Holmes JP,etal.Clinical trial results of the HER-2/neu (E75) vaccine to prevent breast cancer recurrence in high-risk patients[J].Cancer,2012,118(10):2594-2602.

[18] Ougolkov A,Yamashita K,Bilim V,etal.Abnormal expression of E-cadherin,beta-catenin,and c-erbB-2 in advanced gastric cancer:its association with liver metastasis[J].Int J Colorectal Dis,2003,18(2):160-166.

[19] Smith I,Procter M,Gellber RD,etal.2-year follow-up trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer:a randomized controlled trial[J].Lancet,2007,369(9555):29-36.

[20] Slamon DJ,Leyland-Jones B,Shak S,etal.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metasistatic breast cancer that overexpress HER2[J].N Engl J Med,2001,344(11):783-792.

[21] Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,etal.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[22] Wainberg ZA,Anghel A,Desai AJ,etal.Lapatinib,a dual EGFR and HER2 kinase inhibitor,selectively inhibits HER2-amplified human gastric cancer cells and is synergistic with trastuzumab in vitro and in vivo[J].Clin Cancer Res,2010,16(5):1509-1519.