缺血后适应及药物后处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

张文婷，王晓元(综述)，李方江(审校)

(1.河北北方学院研究生部，河北 张家口 075000； 2.河北北方学院第一附属医院心血管内科，河北 张家口 075000)

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病成为全球发病率最高的疾病，再灌注治疗是该疾病的主要治疗手段[1]。但与之相关的心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)成为临床心脏病学的重要问题。国内外对此展开的一系列研究均表明，在缺血∕再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)后施加不同的处理方式及人为诱导因素，可有效抵抗MIRI[2-3]。这无疑为进一步探讨MIRI的防治措施，解决心血管再灌注治疗较为严重的并发症开辟了一条新的途径。现对缺血后适应(ischemic post conditioning，IPOC)及药物后处理(pharmacologic post conditioning，PPOC)对MIRI的保护作用的研究现状及其机制进行探讨。

1 IPOC对MIRI的保护作用

Zhao等[4]首次系统阐述了IPOC，即在缺血损伤后的心肌恢复血流再灌注后立即重复数次予以短暂的I/R处理，能提高心肌对之前较长时间I/R的耐受性，从而减轻MIRI，称之为IPOC。该研究建成了犬的MIRI模型，结果发现与缺血1 h后立即持续开通3 h的对照组相比，IPOC组的心肌梗死面积、细胞凋亡显著减少，心肌细胞的炎性反应显著减轻，心律失常的发生率亦显著降低。分析IPOC可能通过减少氧自由基生成和抑制中性粒细胞活化、调节再灌注早期冠状动脉动力学状态，减轻心肌细胞水肿，防止冠状动脉血管内皮损伤，达到保护心肌的作用。随后有很多实验对不同的动物进行相关的研究，多得出与Zhao等[4]研究相似的结论，极大地提高了IPOC的临床可行性[5-6]。Laskey等[7]报道，在给10例急性心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入治疗术时首次运用了IPOC，IPOC组心电图ST段抬高的程度显著降低，ST段回落的速度更快，并且冠状动脉血流速度储备显著改善。薛枫[8]运用单光子发射计算机断层成像术心肌灌注显像和心脏超声检验等进一步证实IPOC的心脏保护作用，IPOC能显著减少心肌梗死面积及心肌坏死标志物、炎性反应标志物的水平，并且有长期效应。刘晨[9]通过检测心肌呈色分级及心室收缩功能等表明，IPOC可以改善冠状动脉血流速度及心肌灌注水平，能够显著减轻ST段抬高型急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉治疗术中MIRI，显著减小心肌梗死面积，改善左心室功能，其机制考虑与减少活性氧类的释放、作用于线粒体KATP通道、抑制线粒体通透性转换孔的释放有关。田涛等[6]研究亦表明，IPOC通过激活线粒体钾ATP通道从而发挥减轻MIRI的作用，IPOC组动物较I/R组左心室收缩压显著升高，左心室舒张末期压显著降低，血浆肌酸激酶及丙二醛水平显著降低，心肌梗死的面积显著缩小。IPOC是临床最为实用且相关研究可行性较大的处理方式，临床可将该方式与PPOC叠加，达到最佳治疗效果。

2 PPOC对MIRI的保护作用

Tsang等[10]发现在不同的干预时间(再灌注期间或再灌注后)给予药物可对MIRI起到保护作用，即PPOC，具有与IPOC相当的保护作用。基础研究认为，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类降压药物(如苯那普利)、KATP通道开放剂类药物、阿片肽类镇痛药(如舒芬太尼)、全身麻醉类药物(如异氟烷)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类药物(如辛伐他汀)、M胆碱受体阻滞剂山莨菪碱以及多种中成药物(如复方丹参滴丸、川芎嗪及参附注射液)除其相应的药理学作用外都有类似的MIRI保护作用。

2.1西药后处理

2.1.1血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类降压药物 常用的血管紧张素转换酶抑制剂有卡托普利、依那普利、苯那普利等。吴慧颖等[11]研究发现，苯那普利后处理通过作用于大鼠MIRI后表达增强的炎性分子核因子κB的激活及肿瘤坏死因子α的表达，从而减轻心脏的炎性反应。

常用的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂有氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦等。Lange等[12]研究发现，坎地沙坦后处理可能通过依赖蛋白激酶Cε信号转导途径实现MIRI保护作用。实验表明，坎地沙坦通过促进I/R的小鼠蛋白激酶Cε受体表达显著增加，从而诱导对血管反应性和钙敏感性的保护作用，减轻MIRI。

Tani等[13]的研究表明，两组急性心肌梗死接受再灌注治疗的患者使用依那普利与氯沙坦治疗6个月后，在计算左心室射血指数及左心室舒张容积指数时，无论是依那普利还是氯沙坦在心肌梗死后左心室重构过程中所起的作用均无统计学意义。

2.1.2KATP通道开放剂类药物 尼可地尔是目前临床上唯一应用的有硝酸酯样作用的KATP通道开放剂。鹿欣等[14]研究显示，尼可地尔后处理可对心肌产生保护作用。一方面，尼可地尔通过作用于线粒体KATP通道，导致线粒体内部的除极，钙负荷的降低和ATP的保存，进而减轻心脏工作负荷；ATP的消耗减少可使乳酸脱氢酶释放减少，促进缺血后心肌的功能恢复。另一方面,尼可地尔通过激活胞质鸟苷酸环化酶致使环鸟苷酸增多和胞质钙离子减少，增加了钾离子从细胞的流出。钙离子内流减少使得再灌注部位心肌早期和晚期除极减少，可减少再灌注心律失常的发生。

2.1.3镇痛类药物 镇痛药是一类作用于中枢神经系统、缓解疼痛的药物，用于各种原因引起的急慢性疼痛，其中阿片肽类镇痛药包括吗啡、可待因、芬太尼、美沙酮等。Schultz等[15]首次报道了阿片肽类镇痛药在缺血预处理中诱导心肌保护的作用。芬太尼是临床常用的阿片类镇痛药物，该类药物主要通过作用于阿片受体，通过G蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶，从而使突触前膜递质释放减少，突触后膜发生超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递。吴巧玲等[16]研究表明，舒芬太尼后处理可能通过上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病2基因(B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)表达，下调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白表达，影响钙离子通道的开放，减少细胞内钙超载及氧自由基的生成，抑制细胞凋亡，从而减轻大鼠MIRI。聂丽霞等[17]研究表明，舒芬太尼通过作用于蛋白质酪氨酸激酶2-信号转导与转录激活因子3途径从而减轻犬MIRI。

2.1.4全身麻醉类药物 全身麻醉类药物是一类通过作用于中枢神经系统而暂时引起意识消失、全身痛觉丧失、遗忘、反射抑制和一定程度的肌肉松弛状态的药物，包括吸入麻醉药类(异氟烷、恩氟烷等)及静脉麻醉药(依托咪酯、丙泊酚等)。刘悦等[18]报道，吸入性麻醉药七氟烷通过作用于磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B信号途径，进而降低血清肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶的活性、肌钙蛋白浓度和心肌梗死体积，减轻MIRI。单七氟烷处理组磷酸化的蛋白激酶B/蛋白激酶B和磷酸化的内皮型一氧化氮合酶/内皮型一氧化氮合酶升高，而七氟烷与磷脂酰肌醇3特异性抑制剂LY294002联合应用组上述指标差异无统计学意义，说明七氟烷对MIRI具有保护作用。有研究表明,丙泊酚预处理对在体大鼠心脏的MIRI模型具有保护作用[19]。Sun等[20]研究表明，丙泊酚通过对大鼠离体心脏一氧化氮合成酶活性的正调节来改善心肌I/R后的心脏功能，该药物通过作用于一氧化氮体系实现心肌保护作用。

2.1.53-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类药物 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂也称他汀类药物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。Szarszoi等[21]证实，在大鼠MIRI早期使用辛伐他汀能降低心肌损伤，其机制可能是辛伐他汀通过减轻氧自由基的生成，抑制超氧化物诱导细胞凋亡，从而发挥保护效应。此后亦有研究表明，辛伐他汀通过上调B细胞淋巴瘤/Bcl-2表达，下调B细胞淋巴瘤/Bcl-2相关X蛋白表达，起到抗细胞凋亡作用，通过抑制细胞凋亡，减轻MIRI[22]。相关研究发现，他汀类药物通过磷酸化的蛋白激酶B信号途径上调内皮型一氧化氮合酶，从而减轻兔MIRI[23]。

2.1.6M胆碱受体阻滞剂类 M胆碱受体阻滞剂的代表药物有阿托品，山莨菪碱(654-2)等。近年来研究表明，山莨菪碱通过减轻血管痉挛及改善经皮冠状动脉治疗术中的慢血流现象减轻MIRI[24]。王政等[25]研究亦表明，山莨菪碱后处理组通过抑制氧自由基和改善微循环等作用机制，可显著降低再灌注心律失常、低血压状态、慢血流的发生率。实验证明，山莨菪碱组与对照组比较，心律失常的发生率显著降低，肌酸激酶同工酶和心肌肌钙蛋白峰值出现时间显著提前；术后30 min及术后24 h时，山莨菪碱组血清中超氧化物歧化酶高于对照组；丙二醛低于对照组。李圣洪等[26]研究表明，山莨菪碱通过下调诱导细胞凋亡的caspase-1表达，抑制促炎性细胞因子白细胞介素18，从而抑制心肌细胞凋亡及炎性反应的发生。

目前多数实验表明，西药后处理减轻MIRI的机制主要是抑制再灌注早期的氧自由基产生、炎性介质的释放、钙超载、线粒体通透性转换孔开放及促进一氧化氮合酶表达、KATP通道开放等，因此新药的临床开发可循照这几个基本方向展开。

2.2中药后处理 近年来，部分学者对中药后处理做了一些探索性研究，发现参附注射液、川芎嗪等中药后处理均能显著减小心肌梗死面积，对大鼠MIRI具有保护作用。但中药后处理对MIRI保护作用的研究刚起步，缺乏相关文献报道，具体的作用机制尚待明确。Wei等[27]研究证实，人参皂甙一方面可清除MIRI后释放的氧自由基，抑制机体炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8的生成和释放，减轻炎性反应；另一方面，通过阻止细胞钙通道，防止钙超载，改善血液流变性，保护内皮细胞，达到改善微循环的目的。辛毅等[28]研究显示，参附注射液后处理通过激活线粒体细胞膜上Bcl-2蛋白，调节线粒体膜通透性转换孔的开放，减少细胞内凋亡促进因子1及细胞色素C的释放，从而抑制调节细胞凋亡的caspase-3表达，减少心肌细胞凋亡，达到减轻MIRI的目的。吕磊等[29]研究表明，川芎嗪预处理能减少大鼠MIRI的炎性反应，其机制可能与上调内皮一氧化氮合酶表达、增加内源性一氧化氮水平有关。与I/R组相比，川芎嗪预处理通过增加一氧化氮水平及心肌内皮型一氧化氮合酶信使RNA和蛋白的表达水平能减少心肌白细胞浸润，增加心肌组织超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平及髓过氧化物酶活性，降低白细胞介素1β水平，非选择性一氧化氮合酶抑制剂左旋-硝基-精氨酸甲酯通过取消川芎嗪所致的内皮型一氧化氮合酶信使RNA和蛋白表达水平的增加，从而显著抑制上述指标的变化。

PPOC作用于相关的I/R反应介质及途径，部分机制已明确，故临床实践可将其与IPOC良好的结合，有广阔的发展空间。

3 小 结

尽管IPOC及PPOC对MIRI的保护作用的相关研究及机制的讨论已取得了一定成果，但仍有一些问题亟待解决。首先，不同动物种属，其详细的MIRI机制尚不清楚，临床采用何种处理方式，后处理保护作用的确切信号机制和最佳分子信号作用靶点均有待明确。其次，PPOC目前只是停留在动物实验阶段，将其应用于临床有效的时间窗、对心肌保护的近期和远期效果及作用机制等都还有待于进一步研究。再次，将IPOC与PPOC结合广泛应用于临床尚需要大量的前瞻性、随机对照临床试验研究进行验证。随着基础动物实验与临床病例实践的相结合，不同处理方式对MIRI的保护作用应用于临床有广泛的前景，相关的一系列研究成果必将造福广大心血管疾病患者。

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