围术期脑卒中危险因素的研究进展

丁 洁(综述),朱 涛(审校)

(1.贵阳医学院，贵阳 550004； 2.上海市松江区中心医院麻醉科，上海 201600)

在非心脑血管手术的患者中，围术期脑卒中发生率为0.08%～0.7%[1]；在心脑血管手术中,围术期脑卒中发生率为2.2%～5.2%[2]。而围术期脑卒中病死率更是高达18%～26%[3]，围术期脑卒中是围术期病死率增加的一个重要因素。脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，有60%～80%是脑血管供血不足，即缺血性卒中或脑梗死[4]。有研究分析认为，围术期脑卒中患者中有62%为栓塞性，3%为腔隙性梗死，脑血栓形成占1%，脑低灌注占9%[5]。

围术期脑卒中的危险因素很多，包括：高龄、近期6个月内有心肌梗死史、术前急性肾衰竭、有卒中史、术前透析、高同型半胱氨酸血症、高血压、有短暂性脑缺血发作史、严重慢性阻塞性肺疾病、吸烟以及糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、手术类型和性质、手术持续时间、麻醉方法与管理、围术期心血管事件发生(如心房颤动)等[6-7]。除去不可控因素(如年龄、手术类型和性质等)，下列几个因素是目前研究的热点，如“H型”高血压、糖尿病、围术期心房颤动、血脂异常等。

1 “H型”高血压与围术期脑卒中

人体血中的同型半胱氨酸水平在10 μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomoc ysteinemia,HHcy)[8]。伴有HHcy的原发性高血压，有学者将其定义为“H型”高血压[9]。“H型”高血压在我国高血压患者中普遍存在。一项对我国6个城市人群的调查数据显示，成年高血压患者中伴有HHcy者约占75%(男性占91%，女性占60%)[10]。HHcy可能是围术期脑卒中的独立危险因素之一。Ranucci等[11]对531例接受心脏手术的患者进行研究发现，有39.4%的心脏外科手术患者术前同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)>15 μmol/L,这些患者围术期血栓事件和病死率明显增加，特别是接受冠状动脉旁路移植术的患者。Hcy水平与心脑血管病风险呈量效关系：Hcy水平每升高5 μmol/L，脑卒中发病风险增加59%；Hcy水平每降低3 μmol/L，脑卒中发病风险则降低24%[12]。Graham等[13]的大样本流行病学研究也证明，“H型”高血压与脑卒中存在相关性，“H型”高血压患者心脑血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高约5倍，较正常人高出25～30倍。该研究还确证了“H型”高血压患者的两种危险因素——高血压和HHcy，在导致心脑血管事件上存在明显的协同作用。

“H型”高血压可能通过多种机制参与动脉栓塞形成，包括诱发血管内皮损伤和功能异常、刺激血管平滑肌细胞增生、调节凝血、纤溶及抗血小板聚集的功能障碍、使机体处于血栓前状态等，从而增加围术期脑卒中的风险。①HHcy可直接或间接损伤血管内皮细胞。高水平的Hcy可加速氧自由基生成，引起血管内皮细胞的损伤。也可以通过增加细胞内S-腺苷同型半胱氨酸的水平，加速内皮细胞的凋亡，从而引起内皮功能受损。HHcy还可抑制内皮细胞的正常生长。②HHcy可促使动脉平滑肌细胞的增生，加速低密度脂蛋白胆固醇的氧化，削弱高密度脂蛋白胆固醇的保护性作用，从而增加泡沫细胞的形成，使血管壁增厚，导致血管狭窄、闭塞[14]。③HHcy损伤血小板一氧化氮/一氧化氮合酶系统，使一氧化氮生成减少；改变花生四烯酸代谢，使血栓素A2合成增加，前列环素生成减少；诱导黏附分子、P选择素等表达，抑制组织纤溶酶原激活物的形成，抑制腺苷二磷酸酶的活性，增强ADP对血小板的黏附和聚集作用，从而促进血小板黏附、聚集以及血栓形成[15]。④血管内皮与高水平Hcy长期接触后，其功能失调，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅻ活化调节蛋白和蛋白C活化，使血栓调控因子产生受阻，导致血栓形成[16]。⑤HHcy引起容量血管硬化，加速高血压的发生、发展。这些因素分别或以不同形式组合共同促进了动脉栓塞、脑卒中的发生。因此，Hcy水平的高低不仅可能与脑卒中的发生有关联，而且还可能有效地预测评估脑卒中患者的预后情况。

尽管缺乏足够的证据证明，“H型”高血压的预防性治疗能够有效地减少围术期脑卒中的发生。但是通过对口服马来酸依那普利叶酸片的“H型”高血压合并脑卒中患者进行调查发现，“H型”高血压的预防性治疗不仅可以降低其血压和Hcy,而且这些患者的脑卒中再发率及病死率也出现了下降[17]，故“H型”高血压在围术期脑卒中发生过程中的高危性值得关注。

2 糖尿病与围术期脑卒中

Bateman等[1]的一项大样本研究表明，糖尿病是围术期脑卒中发生的独立危险因素之一。脑卒中的流行病学研究也证实，糖尿病(特别是2型糖尿病)是缺血性脑卒中的一个危险因素(此外，还包括吸烟、高血压等)，糖尿病患者患脑卒中的风险是非糖尿病患者的2～3倍[18]。Zhang等[19]对1981～2008年的132个相关研究进行荟萃分析认为，在100 217例曾行冠状动旁路移植术的患者中，糖尿病患者的病死率及围术期脑血管意外发生率显著高于非糖尿病患者。

糖尿病并发缺血性脑血管病的直接发病机制主要与糖尿病代谢紊乱所致的微血管、大血管病变以及血液流变学和抗凝纤溶系统异常有关。有报道称，病程为5年的2型糖尿病患者脑动脉硬化的发病率为31%，而病程为7年的2型糖尿病患者脑动脉硬化的发病率为70%以上[20]。由于动脉硬化，使大动脉弹性减弱，动脉内膜粗糙，易造成血小板在动脉壁上附着，并使动脉内膜发生功能性损伤，红细胞变形性降低使全血黏度增高[21]，糖尿病患者极易在这些损伤部位形成软斑，在血液切变力作用下或血管痉挛时引起斑块内或斑块局部出血，或在斑块表面形成溃疡，以致血栓形成或血栓脱落导致栓塞[22]。微血管病变的发生、发展与蛋白质的非酶糖基化、山梨醇旁路代谢增强、血液流变学改变、凝血机制失调、血小板功能异常、糖化血红蛋白水平增高等有关。微血管内皮基膜增厚，管壁发生脂质透明样变，使管腔变得更为狭窄，加上血管壁缺血样病变，以及血液高凝状态，最终导致脑梗死发生[21]。术前糖化血红蛋白及血糖都是预测手术患者，尤其是合并糖尿病患者发生围术期缺血性脑卒中的重要监测指标之一。

3 心房颤动与围术期脑卒中

心房颤动是围术期急性缺血性脑卒中的一个特别重要的潜在危险因素。Bateman等[1]的研究发现，在围术期脑卒中的患者中有27.6%并存心房颤动，而非脑卒中组心房颤动发生率仅为8.7%[1]。我国的研究结果表明，单纯性心房颤动并存高血压、血脂异常时可使患者急性脑卒中发生危险增加4～5倍；新发心房颤动的出现可使围术期急性缺血性脑卒中事件发生风险增加31倍[23]。围术期电解质异常、肾上腺素分泌过高以及肺部并发症都可能诱发患者术后出现心房颤动[1]。

心房颤动引起围术期脑卒中可能是因为心房颤动引起的脑缺血性发作继由心源性脑栓塞途径或者通过快室率所致低血压引起的大脑灌注不足而发生。

4 脂代谢异常与围术期脑卒中

脂质代谢异常及动脉粥样硬化，也可能与脑卒中存在相关性。近来有荟萃分析表明，血液中的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白持续性升高、载脂蛋白B(apoB)升高和载脂蛋白A1(apoA1)降低或apoB/apoA1比值升高与动脉粥样硬化性脑梗死呈正相关[24]。高旭光[25]认为，血清总胆固醇水平与缺血性脑卒中发病率呈正相关，特别是当患者合并有高血压、糖尿病等疾病时，缺血性脑卒中发生的危险性显著增加。

长期高水平脂蛋白使动脉内膜发生功能性损伤，红细胞变形性降低，全血黏度增高;高脂血症使血小板黏附聚集，增加血小板血栓素A2的产生，降低血小板对前列环素I2的敏感性，血小板功能亢进。高脂血症使凝血因子活性增加，纤维蛋白水平升高，促进血栓形成。脂质代谢异常及由此引起的动脉粥样硬化,导致动脉斑块形成、动脉狭窄，Lorenz等[26]研究认为，当颈动脉壁内膜-中膜厚度每增加0.16 mm，发生脑卒中的风险率增加1.17倍，即缺血性脑卒中的相对危险性也随之显著增加。

5 其他可能与围术期脑卒中相关的危险因素

有研究认为，炎性反应标志物C反应蛋白、高尿酸、纤维蛋白原水平的升高对缺血性脑卒中的发病、严重程度及预后也具有重要临床价值[27-30]。

此外，Mashour等[6]的研究指出，手术和麻醉也是围术期脑卒中发生的一个危险因素。手术创伤、术中出血和相关的组织损伤都可以引起血液的高凝状态。术后患者的凝血机制激活，而纤溶活性受抑制；组织型纤溶酶原激活剂降低、纤溶酶原激活物抑制剂1活性增高、纤维蛋白降解产物水平增高，凝血酶-抗凝血酶复合物和D-二聚体水平增高。全身麻醉、脱水、术后长期卧床、围术期抗血小板和抗凝药物的使用都可以进一步加重手术导致的高凝，从而增加围术期血栓性事件(包括脑卒中)的发生[3，7]。

6 结 语

围术期脑卒中是多重危险因素单独或共同作用的结果。本综述中引用了手术学科和非手术学科的相关研究资料，表明“H型”高血压、糖尿病、围术期心房颤动、血脂异常及手术麻醉因素等都可能是其相关的危险因素。在诸多的危险因素中哪些因素与围术期脑卒中更为密切，是否可以找到有效地预测围术期脑卒中发生的监测指标和手段，现在还缺乏直接有力的证据，有待于进一步深入研究。

[1] Bateman BT,Schumacher HC,Wang S,etal.Perioperative acute ischemic stroke in noncardiac and nonvascular surgery:incidence,risk factors,and out-comes[J].Anesthesiology,2009,110(2):231-238.

[2] Wong GY,Warner DO,Schroeder DR,etal.Risk of surgery and anesthesia for ischemic stroke[J].Anesthesiology,2000,92(2):425-432.

[3] Macellari F,Paciaroni M,Agnelli G,etal.Perioperative stroke risk in nonvascular surgery[J].Cerebrovasc Dis,2012,34(3):175-181.

[4] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43(2)：146-153.

[5] Selim M.Perioperative stroke[J].N Engl J Med,2007,356(7):706-713.

[6] Mashour GA,Shanks AM,Kheterpal S.Perioperative Stroke and associated mortality after noncardiac,nonneurologic surgery[J].Anesthesiology,2011,114(6):1289-1296.

[7] Ng JL,Chan MT,Gelb AW.Perioperative stroke in noncardiac,nonneurosurgical surgery[J].Anesthesiology,2011,115(4):879-890.

[8] Sacco RL,Adams R,Albers G,etal.Guidelines for prevention of stoke in patients with ischemic stroke or transient ischemie attack：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke：cosponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention：the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline[J].Circulation,2006,113(10)：e409-e449.

[9] 胡大一,徐希平.有效控制“H型”高血压——预防卒中的新思路[J].中华内科杂志,2008,47(12)：976-977.

[10] 李建平，霍勇，刘平，等.马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J].北京大学学报：医学版,2007,39(6):614-618.

[11] Ranucci M,Ballotta A,Frigiola A,etal.Pre-operative homocysteine levels and morbidity and mortality following cardiac surgery[J].Eur Heart J,2009,30(8):995-1004.

[12] Homocysteine Studies Colaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke:a meta-analysis[J].JAMA,2002,288(16):2015-2022.

[13] Graham IM，Daly LE，Refsum HM，etal.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project[J].JAMA，1997，277(22)：1775-1781.

[14] 高海风，张哲成.高同型半胱氨酸血症与缺血性脑卒中[J].医学综述，2003，9(3):174-175.

[15] Spencer CG，Martin SC，Felmeden DC，etal.Relationship of homocysteine to markers of platelet and endothelial activation in "high risk" hypertensives：a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial[J].Int J Cardiol，2004，94(2/3)：293-300.

[16] EI Kossi MM,Zakhary MM.Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke[J].Stroke，2000，31(8)：1889-1892.

[17] 程文文，傅佳，赵焕,等.马来酸依那普利叶酸片用于脑卒中二级预防的临床研究[J].安徽医科大学学报，2012，47(6):670-673.

[18] 郭莹，钟历勇.糖尿病患者脑卒中预防[J].中国卒中杂志，2006，1:594-596.

[19] Zhang XN,Wu ZG,Peng XX,etal.Prognosis of diabetic patients undergoing coronary artery bypass surgery compared with nondiabetics:a systematic review and meta-analysis[J].J Cardiothorac and Vasc Anesth,2011,25(2):288-298.

[20] Kothari V,Stevens RJ,Adler AI,etal.UKPDS 60:risk of stroke in type 2 diabetes estimated by the UK Prospectivs Diabetes Study risk engine[J].Stroke,2002,33(7):1776-1781.

[21] 赵树良，吴明华.糖尿病对急性脑梗死的影响[J].吉林医学,2011,32(7):1373-1374.

[22] 朱凌云，孙侃，李晓军.糖尿病合并脑梗死的临床特点与机制研究进展[J].医学综述，2008，14(7)：1075-1077.

[23] 张京岚，叶清，孙建萍，等.老年人围手术期急性脑卒中危险因素分析[J].中华老年医学杂志,2009,28(3):213-216.

[24] Hart CL,Hole DJ,Smith GD,etal.Comparison of risk factors for stroke incidence and stroke mortality in 20 years of follow-up in men and women in the Renfrew/Paisley study in Scotland[J].Stroke,2000,31(8):1893-1896.

[25] 高旭光.脂代谢异常与脑卒中[J].中华老年心脑血管病杂志,2007,9(10)：653-655.

[26] Lorenz MW,von Kegler S,Steinmetz H,etal.Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range:prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study(CAPS)[J].Stroke,2006,37(1):87-92.

[27] 刘新云，李晓平，刘燕.C反应蛋白rs3093059位点与缺血性脑卒中的相关性研究[J].中国医师进修杂志,2012,35(13):17-19.

[28] Longo-Mbenza B,Luila EL,Mbete P,etal.Is hyperuricemia a risk factor of stroke and coronary heart disease among Africans?[J].Int J Cardiol,1999,71(1):17-22.

[29] Lehto S,Niskanen L,Ronnemaa T,etal.Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].Stroke,1998,29(3):635-639.

[30] Bots ML,Elwood PC,Salonen JT,etal.Level of Fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke[J].J Epidemiol Community Health,2002,56(Suppl 1):i14-i18.