低级别胶质瘤治疗时机与方式的研究进展

曾 实(综述)，余化霖，许民辉(审校)

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所神经外科，重庆 400042； 2.昆明医科大学第一附属医院神经外二科，昆明 650032)

胶质瘤是颅内肿瘤、颅内恶性肿瘤中发病率最高的,它严重威胁着人类的健康。而今临床上面临的最大挑战是如何寻求患者最佳生存率与最大神经功能保留率之间的平衡点。依据WHO 2007年分类,低级别胶质瘤(low-grade gliomas，LGGs)主要指Ⅰ、Ⅱ级神经上皮性肿瘤，其中Ⅰ级常被认为是良性肿瘤，可以通过外科手术治愈，因此在治疗方案上有别于星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤等Ⅱ级神经上皮肿瘤。LGGs占胶质瘤的15%～25%[1]。典型的LGGs患者为年龄在20～40岁的青年人，多因癫痫发作而就医[1-2]。虽较高级别胶质瘤预后好，但起病隐匿、自然病史长，弥散性生长，或向恶性转化等决定预后的特质众多，使其全面治疗成为了神经肿瘤学中最具争议的主题之一，患者的临床预后差异很大。

1 手术治疗

1.1显微手术切除 现有的LGGs治疗是以显微手术为基础的综合治疗，显微手术的研究始终围绕着肿瘤边界判定和神经功能保护两大难点而展开。随着血氧水平依赖功能磁共振成像、神经导航、术中CT、术中磁共振成像、术中超声、光动能及光敏术中定位以及唤醒麻醉等技术的应用日趋广泛，LGGs显微手术的安全性得到了很大提高，手术禁区已越来越少。大多数LGGs能够达到全切除或近全切除，同时又能最大程度地避免神经功能损伤的发生，为提高患者术后生存质量和后续放疗、化疗或基因治疗的载体植入肿瘤床创造条件[3]。

1.2神经影像新技术 传统的神经影像学检查(磁共振成像、CT)在LGGs术前边界的判断、提供与脑重要功能区的关系、显示神经传导束破坏程度等方面的作用已非常有限，因此基于形态学基础上的功能磁共振成像开始应用于临床。功能磁共振成像是研究由大脑皮质功能活跃引起的脑功能区血流量及微循环内血氧水平改变进而导致的信号变化[4]。其中灌注成像、波谱成像、弥散加权成像在术前胶质瘤分级、鉴别肿瘤复发和放射性坏死、为活检提供靶点和评价疗效等方面发挥了重要作用[5]。有学者统计，根据功能区定位手术的患者术后并发症发生率及复发率均比未行定位的常规手术明显降低，功能磁共振成像可作为邻近脑功能区的胶质瘤术前综合评估的常规应用技术[6]。

据报道拟切除肿瘤边缘距主要皮质功能区在1 cm以上时，发生神经功能障碍的概率显著降低，因此认为血氧依赖的功能磁共振成像可提高手术的定位精确度及安全性，最大程度地减轻手术对神经功能的损伤[7-9]。

1.3术中成像技术 神经导航技术在临床应用中暴露出导航精确度受较多因素的影响，最突出的如术中脑脊液、脑组织移位等，而术中实时CT及实时磁共振成像的出现解决了术中脑移位的问题。Hosoda等[10]报道实时CT 应用于LGGs(WHOⅡ级)患者，手术次全切除及全切率可达73.9%。磁共振成像对于胶质瘤与脑组织的分辨能力优于CT，实时磁共振成像能更有效地提高胶质瘤的全切率，被公认为是目前术中定位最精确、可靠的神经导航技术，也被认为是纠正神经导航中脑移位的最理想方式。Zhang等[11]报道，实时磁共振成像联合神经导航治疗55例LGGs患者，实时磁共振成像将所有患者的切除程度从(90±15)%提升至(94±12)%，其中17例行实时磁共振成像发现术中残余后，进一步行肿瘤全切，切除程度由(78±17)%提升至(91±12)%。

但此类术中成像设备投入费用高昂，目前在国内尚难普及。术中超声发现LGGs超声影像均为高回声,对于LGGs术中边界的判断非常有利，虽有分辨率不高、对深部病变显示有一定困难、易受空气、血流因素影响等弊端，但相对其安全、无创、价格低、操作简便等优势而言，可以首先考虑在临床上广泛使用[12]。

荧光设备与荧光示踪剂术中定位利用肿瘤细胞积聚特定的荧光示踪剂，且聚集浓度明显高于周围正常脑组织，发出特殊荧光来分辨肿瘤边界。早期国内外学者采用靛氰绿配合红外线分光镜、荧光素钠(外源性荧光示踪剂)定位，但存在肿瘤组织周围等术野渗血区也会显示淡绿色荧光的缺点，影响了肿瘤范围的准确判断。目前，新一代荧光示踪剂5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)出现在胶质瘤术中，由蓝光(波长370～440 nm激光)激发，恶性胶质瘤细胞发出红色荧光，术者能在肉眼下完成对肿瘤的切除，具有毒性小，显影快等优点。

虽未证实5-ALA能使LGGs发出肉眼可见荧光，但Sanai 等[13]报道了采用共聚焦显微镜能在细胞水平上监测到5-ALA荧光的踪迹，协助完成LGGs切除。且Butte等[14]研究报道，对于LGGs，5-ALA灵敏度可达100%，特异度为98%。5-ALA代谢时间快(一般4 h代谢完毕)，不适合较长时间的肿瘤切除，但可结合磁共振成像、电生理检测等技术使用。

尽管5-ALA 在胶质瘤实时荧光导航手术中作用明显，但临床上能否通过该方法提高胶质瘤切除范围、提高胶质瘤局部控制率和患者生存率尚不肯定。因为并不是任何部位的肿瘤手术都能全切除带荧光区域，一定是以非功能区肿瘤为前提，功能区肿瘤则需要残留部分弱荧光区域，这样才能最大程度地避免神经功能副损伤的发生。

1.4术中唤醒麻醉技术 其可在脑语言及运动功能区的胶质瘤手术中结合术中皮质电刺激使用。Duffau等[15]为115例Ⅱ级胶质瘤患者行术中清醒状态皮质下电刺激,确定语言功能区,术后磁共振成像显示83%的患者达到全切或次全切,98%的患者未出现语言功能障碍。Sanai等[16]为250例功能区胶质瘤患者行术中唤醒加电刺激,术后63.6%的患者未出现语言功能障碍,随访半年后仅有1.6%的患者出现永久性语言功能障碍。因此，Sanai等[17]认为术中唤醒麻醉结合皮质语言区定位是优化LGGs手术切除方案最安全有效的辅助手段之一。

以前术中唤醒不能在长时间手术状态下让患者处于安静无痛的清醒状态，而无呼吸道插管静脉麻醉存在患者呼吸道和呼吸管理的隐患，近年来喉罩静脉麻醉技术、靶控输注技术[18-19]的出现，成功弥补了上述缺陷，为功能区胶质瘤手术提供了更安全、可靠的麻醉保证。

1.5手术与分子遗传学特征 最近You等[20-21]回顾性分析了508例切除LGGs控制继发性癫痫的手术效果，发现分子标志物Ki-67与手术癫痫控制率密切相关，肿瘤全切标本中Ki-67高表达者术后癫痫控制率均不理想，同样183例LGGs全切者标本中LOH-19q的正常表达和Ki-67的低表达都预示着较高的手术癫痫控制率。新近研究发现，LGGs中染色体1p和19q的联合缺失者具有更缓慢的临床进展,与是否采用手术等治疗并无明显关联[22]。虽然对于LGGs分子遗传学特征的研究尚处于探索阶段，但相信其必然是未来研究胶质瘤与其他中枢神经系统肿瘤的重要方向之一。

2 放射治疗

放疗被公认为是高级别恶性胶质瘤重要的辅助治疗手段，而LGGs病理上倾向于良性但有弥散生长、病变局部浸润或向恶性转化的特性，所以多年来对于LGGs术后是否行放疗和放疗的时机尚存在争议。

近年来，Youland等[23]回顾性分析了长达19年的单中心554例成人LGGs治疗数据得出，肿瘤全切和次全切者得到的总生存率和无进展生存率最佳，在这部分患者中是否放疗与患者的无进展生存率之间无必然联系，放疗后患者的总体生存率反而更低，而在部分切除和活检患者中，放疗虽能提高无进展生存率，但对于总生存率无益，该研究针对放疗时机指出，合适条件下采取术后延迟放疗至患者肿瘤进展是安全可行的。LGGs患者在术后较长的生存期中发生放射性损伤的风险较大，可表现为进行性注意力、记忆力和执行能力的减退、步态和平衡障碍等。Douw等[24]报道到了完整的、平均随访12年的病例资料，早期接受放疗患者中有53%发生显著的认知功能障碍，而未放疗组仅为27%，主要功能障碍表现为认知的处理和注意力方面。放疗带来的生存质量负效应对于LGGs患者术后早期放疗提出了质疑，尤其是对于部分患者来说，观察和延迟放疗时间甚至可以长达十年之久。

目前虽然已有的临床随机对照试验较多显示放疗在控制LGGs生长方面有一定获益，但早期放疗并不能提高总生存率，而对于在实施放疗后控制肿瘤方面的获益是否会大过放射线损伤带来的负效应，目前尚不十分清楚。同时LGGs手术和化疗的进展，可能也会让临床医师和患者选择术后放疗时更加慎重。临床上对于存在年龄较大(≥40岁)、肿瘤体积大(≥6 cm)、未全切等预后不良因素者，则可考虑行术后早期放疗[25]。总之，判断患者是否能从早期术后放疗中获益，更多的需要临床医师对每例肿瘤患者的分子遗传特点作更详细的分析，并通过先进的磁共振成像技术来获得更多的不良预后信息，从而更科学合理地制订放疗方案。

3 化学药物治疗

目前，关于LGGs化疗方面的研究存在很多的未知领域。美国放射治疗肿瘤学组的一项关于LGGs放疗术后辅助洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱方案化疗的Ⅲ期临床随机对照试验尚在进行中。

国内外研究热点在肿瘤的相关分子机制及替莫唑胺的临床使用上。目前，一些非增强缓慢生长的LGGs化疗敏感性判定仍是一个难题[26-28]。有报道,放射性标记的氨基酸结合正电子发射断层扫描可早期提示患者对化疗是否敏感[30]。Kaloshi等[27]首先报道,发生染色体1p和19q杂合性丢失的LGGs患者对替莫唑胺治疗较敏感，149例复发者行替莫唑胺化疗，均进行了染色体 1p和 19q检测，其中86例(约42%)患者发生1p和19q杂合性丢失,杂合性丢失率与较高的客观有效率、较长的客观有效期呈显著正相关，但染色体1p/19q则几乎仅见于少突胶质细胞瘤中。同样，有研究指出O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶基因启动子甲基化状态也与替莫唑胺的敏感性及患者预后相关[30]。

值得提出的是，新近有报道认为异柠檬酸脱氢酶(isoeitratedehydrogenase，IDH)是细胞内三羧酸循环的关键酶之一，其突变可见于各种病理类型的LGGs中，且发生要早于p53突变和1p/19q丢失。Houillier等[31]回顾性分析271例LGGs患者的临床资料，IDH基因突变、1p 和19q 杂合性丢失在与临床预后相关的单因素分析中提示较好的总体生存率，以及对替莫唑胺有较高的敏感性，认为LGGs患者中IDH基因突变可能是提示良好预后且对替莫唑胺化疗敏感的重要标志。而与其他众多预后影响因子(1p 和19q 杂合性丢失、甲基鸟嘌呤甲基转移酶的甲基化、p53基因表达)的多因素分析比较中，结果是否一致尚未得到证实。Thon等[32]报道，随访分析127例WHOⅡ级星形细胞瘤患者，发现IDH1基因突变可能提示不良的无进展生存，但预示复发者可能有更长的生存期。

目前，针对替莫唑胺在LGGs中的治疗价值。Tosoni等[33]对复发或进展的LGGs患者术后未施行放射治疗而仅给予替莫唑胺化疗的有效率及毒性反应进行观察，总有效率为 30%(9/30),17例(56.67%)病情稳定,且患者对治疗中的不良反应均耐受，认为对于复发或进展的LGGs患者，不进行放射治疗而仅施以替莫唑胺化疗可能成为其首选治疗方案。LGGs患者的癫痫发病率很高，占60%～85%[34]，大多数患者采用单药抗癫痫治疗，也有联合用药或成为药物难治性癫痫者。Sherman等[35]选择非手术直接进行替莫唑胺化疗的成人LGGs患者39例，设观察对照30例，所有患者在不调整原有抗癫痫药物的前提下，替莫唑胺组的癫痫控制率为59%，而对照组仅为13%(P<0.01)。因此，认为非手术治疗的LGGs继发性癫痫患者中，采用替莫唑胺化疗可明显提高抗癫痫药物疗效，从而改善患者认知功能及生活质量。

无论是LGGs化疗的分子机制还是替莫唑胺的临床价值，都还需要更多、更可靠的科研和临床证据进一步证实。

4 小 结

由于缺乏可靠的询证医学证据，虽然手术技术、影像技术、组织病理学技术、分子生物学技术等在不断地革新中，但LGGs手术时机判定、术后放疗指征和时机、肿瘤分子机制对预后和放、化疗的指导意义、替莫唑胺化疗的确切疗效都是需要进一步思考和探索的问题。临床治疗中不仅需要考虑疗效，同时需权衡发生并发症的风险，特别要考虑到患者的生存质量，因此有经验的临床治疗中心，也许能给予LGGs患者更合理的治疗建议，最大程度上实现“功能性”的个体化治疗，以期达到最佳的临床效果。

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