核基质结合区结合蛋白质1与肿瘤关系的研究进展

冯 雨(综述),李高峰(审校)

(昆明医科大学第三附属医院胸外科，昆明 650118)

肿瘤的发生、发展是一个极其复杂、涉及肿瘤与宿主之间相互作用的多步骤的过程，受多个相关基因的调控[1]。了解肿瘤的发生机制、转移机制及倾向，对其诊断、治疗及预后估计等有重要作用。核基质结合区结合蛋白质1(special AT rich sequence binding protein，SATB1)是一种组织特异性的核基质结合蛋白，在胸腺细胞中呈现高表达，参与组织特异性基因的表达调控，在染色体构建、免疫调节、肿瘤发展转移和细胞凋亡方面有重要作用。该文就SATB1基因与肿瘤关系的研究进展进行综述。

1 SATB1的构成

真核生物细胞核内，除去核膜、核纤层、染色质、核仁以外，存在着一个由大分子RNA和非组蛋白的纤维蛋白组成的网架结构称为核基质，存在于染色体中的一段与核基质特异结合的DNA序列称作核基质结合区(matrix attachment regions，MAR)。SATB1是一种组织特异性的核基质结合蛋白，最早是于1992年由Dickinson等[2]从人类cDNA文库中筛选而得，以免疫球蛋白重链μ链基因增强子3′端的MAR序列为探针标记得出。SATB1基因位于人类第3号染色体第3短臂的23区，全长共有763个氨基酸，含有3个域结构，分别为MAR结合结构域、二聚体化功能域和同源结构域[3]。SATB1中有2个CUT(cut-like repeats)域，可以通过二聚体的形式与MAR序列相结合，其发生结合的核心序列是位于氨基酸序列中间的大约150个氨基酸。MAR序列是一段富含腺嘌呤和胸腺嘧啶截面的碱基解配对区。碱基解配对区是以腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶序列环境为特点的基因组区域，而腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶序列是由100～300个碱基组成，被哺乳动物基因组所识别，其在负超螺旋力的作用下表现出较强的解配对倾向，该序列以一簇带有完整胞嘧啶、鸟嘌呤分布的专门序列(大小为20～40 bp)为特点。碱基解配对区通过最小限度的突变破坏腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶环境可以消除解配对倾向，使SATB1对MAR序列的结合活性消失[4]。SATB1与MAR序列的结合不仅可以调节组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化及染色体重塑等过程，并且与脱氧核糖核酸酶Ⅰ超敏感位点具有密切的相关性[5]。

2 SATB1的生物学功能

SATB1参与基因表达的负向调控，它可以结合MAR与核基质，在三者的结合过程中SATB1通过自身多聚化形成一种笼样结构，从而作为基因调控的结构基础[6]。SATB1作为染色质高级结构形成的基础,在主导转录调节、染色质重塑、T淋巴细胞成熟、胸腺发育以及促进肿瘤转移中起着重要的生物学功能。

2.1SATB1与淋巴细胞的关系 SATB1在胸腺细胞中呈现高表达，在促进胸腺细胞的发育和辅助性T细胞2型的激活过程中是不可或缺的。离开SATB1的作用，胸腺细胞只能停留在CD4+、CD8+(双阳性)的阶段；离开SATB1，辅助性T细胞2型不能够被激活和分泌细胞因子。Nie等[7]交叉反义种系1与反义种系2小鼠，建立了SATB1反义转基因杂合小鼠模型，通过反转录-聚合酶链反应分析SATB1的降低与T淋巴细胞发育的关系，研究发现SATB1在野生型小鼠的胸腺、脾脏、淋巴结中大量表达，在脑中有少量表达。在SATB1反义转基因杂合小鼠模型的胸腺中SATB1表达水平显著降低的同时，CD8细胞在胸腺的比率也显著减少，但其具体机制目前尚不明确[8]。有研究证明，SATB1可以启动体内免疫应答系统，使调节性T淋巴细胞变为攻击性T淋巴细胞，从而帮助杀灭抑制免疫系统的病原体[7]。Cai等[9]研究发现，SATB1在胸腺细胞中形成一种独特的铁丝网状分布，可以锚定异染色质和特定的DNA序列在其网状结构上，锚定的DNA序列参与SATB1上下游的基因表达调控，形成一种新的基因调控方式来调控多种组织特异性的基因表达。

2.2SATB1与细胞凋亡的关系 越来越多的研究表明，SATB1作为一种MAR结合蛋白，可能与细胞凋亡有关。Sun等[10]研究发现，在细胞凋亡蛋白酶3介导下，SATB1在早期凋亡的细胞内形成一种三维网络体系而从染色质上脱离、裂解，SATB1的裂解促使染色质DNA的降解，完成细胞的整个凋亡过程。Bcl-2是目前学术界一致肯定的细胞凋亡蛋白家族中最重要的调控蛋白之一，Bcl-2基因的转录活性主要由其3′端非翻译区主要断点区所调控，SATB1正是参与了这种调控方式，即SATB1表达量越高，Bcl-2的表达就越高，沉默或下调SATB1的表达会降低Bcl-2的表达[11]。Bcl-2的过表达抑制凋亡，导致细胞增殖与细胞凋亡平衡失调，这可能是SATB1促肿瘤细胞生长和转移的机制之一。目前对于Bcl-2调控与SATB1介导的凋亡之间具体的内在联系尚未有明确的定论，需要进一步的研究[12]。

3 SATB1与肿瘤的关系

过去对于SATB1基因的研究大多是关于其结构和生理功能的研究，现在越来越多的学者关注并发现SATB1基因与临床相关疾病的关系。

Han等[13]对1318例乳腺癌患者的组织学样本进行反转录-聚合酶链反应分析后发现,SATB1是乳腺癌细胞进行增殖、转移侵袭所不可或缺的,并且发现乳腺癌细胞的侵袭转移能力与SATB1的表达水平呈正相关，而在正常细胞中SATB1无表达；在剔除癌细胞中的SATB1基因后发现肿瘤的生长和转移速度变慢，从而在一定程度上逆转肿瘤的发生，在对这1318例包含所有类型乳腺癌的患者进行统计学分析后，显示SATB1是乳腺癌诊断的一个独立因素，Han等[13]还对985例乳腺导管癌患者5～10年的回访结果进行分析,结果显示在肿瘤细胞核中SATB1高表达的患者具有较短的总生存时间(约6%的患者)；相反，SATB1低表达或不表达的患者具有较长的生存时间，表明SATB1的表达水平与患者的生存时间相关，而与淋巴结的状态无明显相关性。根据上述两个试验的结论，提示可以通过检测SATBI水平对早期乳腺癌患者进行疾病相关预测并制订合适的治疗方案，从而提高患者的治愈率和存活率。

Cheng等[14]和Lu等[15]在对胃癌的组织学样本进行研究时发现，不同类型胃癌的TNM分期、肿瘤浸润程度、淋巴结转移程度和预后等与SATB1的表达水平也呈正相关。SATB1表达水平越高，胃癌TNM分期越晚，肿瘤浸润程度越深，淋巴结转移越多。在其他的消化道恶性肿瘤中(如结直肠癌)，SATB1也有相同的作用[16]。

Zhou等[17]通过反转录-聚合酶链反应技术检测了非小细胞肺癌患者的肺癌组织与正常肺组织中SATB1信使RNA的表达情况，发现在癌组织中SATB1的表达量高出正常组织大约12倍，两者具有显著统计学差异，并发现其在非小细胞肺癌组织中的表达水平与患者的年龄、性别、抽烟与否、组织学类型无关，但与TNM分期、淋巴结转移有显著的相关性，提示SATB1基因的表达水平与非小细胞肺癌的发生、发展及侵袭性之间可能存在密切关系。Selinger等[18]最新研究发现，SATB1基因在早期的鳞状细胞癌前病变中存在表达缺失，而这种表达缺失与肺鳞状细胞癌的不良预后有一定关系。由于SATB1基因在肺癌中的研究尚浅，需要加大研究力度，尽早明确其相关性，解释两者之间的矛盾。

SATB1作为基因组组织者，可以通过调节1000多种基因的表达控制细胞黏附、信号转导及胞外基质构成等。在肿瘤转移相关基因方面,SATB1可以上调编码转移蛋白钙离子结合蛋白S100蛋白家族A4、血管内皮生长因子B、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9等；另外SATB1还上调了人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)家族(HER-1、HER-2、HER-3、HER-4)以及表皮生长因子受体配体神经调节蛋白和双调蛋白，HER-2是表皮生长因子受体家族成员之一；相反,SATB1可以下调转移抑制基因乳腺癌转移抑制基因1、转移抑制基因1等的表达，抑制紧密连接蛋白家族成员(紧密连接蛋白1、3、10、11)的功能，从而促进肿瘤的侵袭转移。SATB1可显著改变肿瘤细胞的基因调控方式,从而促进肿瘤细胞的侵袭转移[19]。

4 展 望

对于癌细胞是否通过淋巴或血液系统发生了其他组织的扩散转移，目前医学手段尚无法预测,而SATB1有望成为预测这一问题的一项重要指标[20]。SATB1可促进肿瘤细胞侵袭转移这一发现不仅使早期癌转移可以被人们尽早发现,还将有助于研发出针对SATB1靶点的药物。目前已有报道[21]利用RNA干扰沉默SATB1基因的表达,可抑制癌细胞的增殖，因此未来可利用小干扰RNA、穿透能力强的小分子药物、反义寡核苷酸、肽、核酸适体等针对SATB1进行靶向治疗。SATB1有望在肿瘤的诊断、预后方面成为新的敏感指标，并在治疗方面成为新的有效靶点,为未来癌症研究治疗提供新的有力武器。

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