D-二聚体在静脉血栓栓塞症中的应用

赵伯翔(综述)，顾建平(审校)

(南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院介入科，南京210006)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞。DVT逐渐成为临床常见的心血管疾病，在美国已成为第三位常见的心血管疾病，是第一位的外周血管疾病，平均每年发生255万例DVT，其中有0.1%～0.5%继发肺栓塞而死亡[1]。当存在可疑性DVT时，准确的诊断性检测是必要的，未予治疗的DVT存在肺栓塞风险，误诊DVT可导致不必要的抗凝治疗，并伴随出血风险。尽管影像诊断方法(最常见的是加压超声和静脉造影)已广泛用于诊断可疑性DVT，但这些检查具有一定的局限性。静脉造影虽然是诊断DVT的金标准，但多不能及时进行检查。超声检查需要经验丰富的专业人员参与，且对肌间静脉血栓不敏感,常需重复检查[2]，为患者带来了不便，且增加了患者的费用。所以，很有必要选择一种既简单又经济的检测方法去排除可疑性VTE。D-二聚体是交联纤维蛋白特异性衍生物，血浆D-二聚体水平容易检测，基本满足上述条件，早在20余年前即被用于诊断可疑性VTE[3-4]。

1 D-二聚体的形成

在血栓形成过程中，溶于血浆中的纤维蛋白原在凝血酶的作用下分解掉纤维蛋白肽A和肽B，转变为纤维蛋白单体，许多纤维蛋白单体以非共价键结合形成纤维蛋白多聚体，这种聚合体并不牢固，需在a及钙离子的参与下，使相邻纤维蛋白链之间形成ε(γ谷氨酰胺)-赖氨酸交联，从而形成稳定的交联纤维蛋白，网罗各种血细胞形成血栓。在血栓形成的同时，体内纤溶系统开始激活，交联纤维蛋白在纤溶酶作用下释放出X′、Y′、D′、E′等碎片，其中由于γ链的交联，便形成了包含7链相连的两个D片段，即形成D-二聚体碎片。D-二聚体是纤溶酶作用于交联纤维蛋白的终末产物。其相对分子质量为180×103，体内半衰期为8 h，经肾脏及网状内皮系统代谢[5]。在生理状态下，由于2%～3%血浆纤维蛋白原形成纤维蛋白并降解，在正常健康人体内可检测出少量D-二聚体。但当体内纤维蛋白水平增加且继发性纤溶活性增强时，D-二聚体水平随之增加，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一[6]。

2 D-二聚体的检测方法及应用

D-二聚体的检测有赖于单克隆抗体技术的发展，单克隆抗体包被在D-二聚体表位，而不存在于纤维蛋白原及非交联纤维蛋白[7]。常用的D-二聚体检测方法包括酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、快速定量ELISA(enzyme-linked flourescence assay，ELFA)、快速半定量ELISA、快速定性ELISA、定量乳胶凝集试验、半定量乳胶凝集试验、乳胶凝集定性试验、免疫比浊法和全血凝集试验。传统的ELISA被认为是检测D-二聚体水平的金标准[8]，也被早期用于评估D-二聚体在诊断VTE中的价值。Di Nisio等[9]通过检索PubMed、EMBASE，对截止2005年3月发表的有关可疑性VTE患者D-二聚体检测准确性的报道进行了筛选，并对筛选出来的高质量临床研究文献进行了系统分析。该分析包括184篇文献，其中评估DVT的D-二聚体检测有217个，评估肺栓塞的D-二聚体检测有111个。灵敏度方面，ELFA(DVT 96%;肺栓塞97%),ELISA(DVT 94%;肺栓塞95%)和定量乳胶凝集试验(DVT 93%;肺栓塞95%)优于全血凝集试验(DVT 83%;肺栓塞87%)、半定量乳胶凝集试验(DVT 85%;肺栓塞88%)和乳胶凝集定性试验(DVT 69%;肺栓塞75%)。特异度方面，乳胶凝集定性试验和全血凝集试验具有最高的特异性(DVT 99%,71%;肺栓塞99%,69%)。Di Nisio等[9]认为与其他D-二聚体检测方法比较，ELFA、ELISA及定量乳胶凝集试验具有较高的敏感性，但特异性相对较低，故对排除DVT和肺栓塞价值较高，但用于DVT及肺栓塞的确诊仍需进一步结合影像学检查。ELFA和ELISA因具有较高的敏感性及适当的特异性是目前最好的D-二聚体检测方法。

3 D-二聚体用于排除VTE

许多研究表明，低临床症状评分(pre-test clinical probability，PTP)结合D-二聚体检测可安全排除30%～50%的门诊可疑DVT患者，避免行进一步的影像学检查[10-11]。临床可能性采用Wells评分法[12]：其中癌症活动(1分)；活动受限、瘫痪或近期的下肢石膏固定(1分)；卧床不起超过3 d或4周内有过大手术(1分)；局部压痛(1分)；全下肢肿胀(1分)；患侧小腿肿胀超过健侧3 cm(1分)；凹陷性水肿(1分)；继发浅静脉显露(1分)；非DVT的其他诊断可能性大(-2分)。DVT的危险度：Wells评分≥3分为高危；1分≤Wells评分≤2分为中危；Wells评分≤0分为低危。Elf等[13]研究了在2003年12月至2005年12月瑞典南部7个医疗中心急诊登记的357例首次入院的可疑DVT患者的D-二聚体情况。研究中排除了既往有VTE病史、症状>10 d、怀疑肺栓塞、怀孕、已接受抗凝治疗的患者。在研究过程中，对所有对象进行Wells评分，同时进行D-二聚体测定，采用胶体金免疫渗透试验法。若Wells评分≤0分，且D-二聚体阴性，则认为可排除DVT。若Wells评分≥1分，且D-二聚体阳性，则通过加压超声和(或)静脉造影进一步明确诊断有无DVT。结果显示，DVT发生率为23.5%(84/357)。Wells评分低危且D-二聚体阴性患者占31%(110/357)，在随访的3个月中有1例[0.9%,(95%CI0.02～4.96)]发生DVT。对于低危组，D-二聚体的灵敏度、特异度、阴性预测值分别为85.7%,74.5%,98.2%。从而认为对于首次VTE患者，低PTP结合D-二聚体阴性值可安全排除30%的可疑DVT患者。Luxembourg等[14]研究了五种D-二聚体检测方法在可疑周围型DVT患者中的作用。这五种方法是快速ELISA法(Vidas-DD)和免疫比浊法(Liatest-DD,HemosILDD,HemosIL-DDHS,Innovance-DD)。研究中对243例有症状的门诊可疑DVT患者进行Wells评分，并进行患肢加压彩超检查，彩色多普勒超声发现38例中央型DVT，31例周围型DVT。虽然五种检测方法对中央型DVT灵敏度均较高(97%～100%)，但对周围型DVT灵敏度却较低(78%～93%)。五种检测方法中没有一种可以单独作为排除所有DVT的指标。然而，使用HemosIL-DDHS和Innovance-DD检测方法所获得的阴性D-二聚体值结合低PTP可排除所有的DVT。Liatest-DD和Vidas-DD检测方法所获得的阴性D-二聚体值结合低PTP并不能排除所有的肌间DVT。HemosILDD检测方法即使结合低PTP仍不能排除周围型DVT。阴性D-二聚体值结合低PTP对诊断所有DVT的特异度是32%～35%。

4 D-二聚体用于诊断VTE

对于诊断DVT，客观指标很重要，因为其症状及体征通常是不典型的[15]。在可疑DVT患者中，仅有15%～25%患者确有DVT[16]。因此，需要具备在DVT存在时能够准确诊断，在无DVT时可安全排除的诊断策略。在诊断急性VTE中所使用的D-二聚体临界值并不代表正常健康人群的上限值。研究者们很早就发现除VTE外，在许多情况下也会出现D-二聚体水平升高[17]。例如，感染、炎症、肿瘤、手术、创伤、大范围烧伤和挫伤，心肌缺血性疾病、卒中、外周血管疾病[18]、动脉瘤破裂及主动脉夹层[19]和大脑窦血栓形成[20]等。由于伴随各种各样可使D-二聚体升高的情况，应用D-二聚体诊断住院患者和老年人VTE的阳性率很低[21]。1996年，尚未发现明确的证据去支持D-二聚体检测作为诊断DVT的一项指标[22]。随后，一些新的D-二聚体检测方法被应用，在这个课题上有超过50余篇研究报道及8篇综述[23-24]。如今，PTP结合D-二聚体检测、超声、静脉造影检查已广泛应用于DVT的诊断[25]。第九届美国胸科医师协会推荐对低PTP的可疑初次DVT患者进行D-二聚体检测，若D-二聚体阴性，可基本排除DVT，予随访观察，不推荐继续行超声、静脉造影等进一步检查；若D-二聚体阳性，则须行进一步影像学检查以明确诊断[25]。Michelangelo等[26]对2009年9月至2011年1月在意大利某三级医院门诊就诊的连续873例门诊可疑DVT患者进行了单中心横断面研究。研究过程中，计算了所有研究对象的PTP，对所有研究对象进行D-二聚体检测(STA Liatest,临界值<500 μg/L)及双下肢加压超声检查。结果显示周围型DVT的发生率为12.4%。利用Wells评分策略诊断周围型DVT的灵敏度为47%(95%CI36%～57%),特异度为74%(95%CI70%～77%)，阴性预测值和阳性预测值分别为91%(95%CI88%～93%)和20%(95%CI15%～26%)。共有13例周围型DVT患者D-二聚体检测阴性，对于周围型DVT，D-二聚体灵敏度和特异度分别为84%(95%CI75%～91%)和50%(95%CI46%～54%)。对于低PTP患者，D-二聚体阴性预测值为99%(95%CI95%～100%)。Michelangelo等[26]认为对于可疑周围型DVT，Wells评分策略诊断准确率较低，D-二聚体检测虽具备较好的阴性预测值，但也不能单独用于排除周围型DVT，而低PTP结合D-二聚体检测，对于周围型DVT阴性预测值>95%。为了弥补D-二聚体检测特异度不高的缺点,Linkins等[27]在D-二聚体检测使用对象及调整D-二聚体临界值方面进行了一项随机、多中心、对照试验。研究对象为门诊有症状的可疑初次DVT患者。研究共分两组，其中选择性检测组860例，选择方法是：对Wells评分低危及中危的患者进行D-二聚体检测，低危患者排除DVT标准D-二聚体值<1000 μg/L，中危患者排除DVT标准D-二聚体值<500 μg/L。对Wells评分高危患者直接行加压超声检查。统一检测组863例，对所有患者进行D-二聚体检测，DVT标准D-二聚体值<500 μg/L。对于首次未能诊断出DVT的有症状的可疑DVT患者进行为期3个月的D-二聚体检测及加压超声随访观察。结果显示，两组3个月内DVT发生率均为0.5%(95%CI-0.8%～0.8%)。选择性检测法将需要检测D-二聚体的人数减少了21.8%(95%CI19.1%～24.8%)，将需要行加压超声的人数减少了7.6%(95%CI2.9%～12.2%)，将门诊低PTP患者需要检测D-二聚体的人数减少了21.0%(95%CI14.2%～27.6%)Linkins等[27]认为对可疑初次DVT患者进行选择性D-二聚体检测既安全又有效。

5 D-二聚体在特定人群中的应用

5.1老年人 随着年龄的增长，D-二聚体检测的特异性显著下降[28]。Righini等[29]将1029例患者以相差十年为一个年龄段分为六组，使用ELISA法对各组患者进行D-二聚体检测。年龄<40岁的患者，通过D-二聚体检测使2/3的患者排除了肺栓塞，但对于年龄在80岁以上的患者，仅有5%排除了肺栓塞。在年龄与成本效益的关系分析中表明年龄在79岁以下的患者使用D-二聚体作为VTE的排除标准是经济的。对于年龄在80岁以上的患者，检测D-二聚体无明显经济优势。然而，对于年龄在80岁以上的患者，假如存在其他检查受限，或考虑到部分患者肾功能不全使用对比剂风险较大时，D-二聚体检测仍然是有必要的。另外，一些研究者试图通过提高D-二聚体临界值以增加D-二聚体检测在老年患者中的特异性及临床应用价值[30]。但结果表明这是不安全的，因为存在D-二聚体值在临界值以下的肺栓塞患者被错误的排除。Haas等[31]应用STA Liatest、Tina-quant、Innovance三种检测方法对466例可疑DVT的门诊患者进行了D-二聚体检测。以D-二聚体>500 μg/L作为阳性标准，对于年龄>60岁的患者，三种检测方法的特异度在24.6%～40.9%。对于年龄<60岁的患者，三种检测方法D-二聚体的最佳临界值均为500 μg/L。对于年龄>60岁的患者，以750 μg/L作为临界值，三种检测方法均具有100%的阴性预测值，特异度分别为48.5%(STA Liatest)，60.6%(Tina-quant)以及49.2%(Innovance)。Schouten等[32]报道了荷兰三家医院的110例初级保健医师对1374例可疑DVT患者进行回顾性研究，其中936例患者，占总人数的68.1%年龄超过50岁。用于排除DVT的D-二聚体临界值定义为：年龄超过50岁且低于60岁的患者，年龄×10 μg/L；60岁或60岁以上的患者，750 μg/L。应用Wells评分法，647例患者具有低PTP。其中，使用年龄调整的临界值可排除309例(47.8%)可疑患者，使用常规的500 μg/L的临界值可排除272例(42.0%)可疑患者，前者增加了5.7%(95%CI1%～7.8%)，分别导致0.5%和0.3%的假阴性。而对于80岁以上的患者，使用年龄调整的临界值有22例(35.5%)可疑患者被安全排除DVT，使用常规临界值有13例(21.0%)可疑患者被排除，前者增加了14.5%(95%CI6.8%～25.8%)。Penaloza等[33]对两份欧洲，一份美国，共三份有关可疑性肺栓塞患者的数据资料进行二次分析。分别采用根据年龄调整的D-二聚体临界值(超过50岁计算方法为<年龄×10 μg/L)和常规D-二聚体临界值(<500 μg/L)辅助排除肺栓塞，并分别计算两者的阴性拟然比，以进一步评价根据年龄调整的D-二聚体临界值用于排除肺栓塞的作用。研究涉及4537例患者，总体肺栓塞发生率为10.1%，使用常规D-二聚体临界值，阴性拟然比为0.06(95%CI0.03～0.09)，使用根据年龄调整的D-二聚体临界值，阴性拟然比为0.08(95%CI0.05～0.12)，其中使用Vidas、Liatest 和MDA assays三种D-二聚体检测方法的阴性拟然比分别为0.08,0.09和0.06。对于老年患者，使用根据年龄调整的D-二聚体临界值在减少需要检测的数量上产生了良好效果，对于年龄>75岁的患者，需要检测的数量从8.1降至3.6。年龄>75岁的患者，D-二聚体正常值的人数达到原来的2倍(27.9% vs 12.3%)。Penaloza等[33]认为，因根据年龄调整的D-二聚体临界值在排除肺栓塞方面具有较低的阴性拟然比，故该策略可用于排除低PTP的老年可疑肺栓塞患者。

5.2肿瘤患者 对于可疑DVT的肿瘤患者检测D-二聚体在临床上的作用，两篇文献报道了不同的结论。ten Wolde等[34]报道了应用一种中度敏感性的检测方法(SimpliRED)排除肿瘤患者及非肿瘤患者DVT。217例肿瘤患者中，63例(29%)患者具有正常D-二聚体值，且在测试当日具有正常彩超表现，未予抗凝治疗，在随访过程中仅有1例患者发生DVT(1.6%;95%CI0%～8.5%)。相反，Lee等[35]报道的D-二聚体阴性预测值在肿瘤患者中仅有79%，而非肿瘤患者为97%。且D-二聚体灵敏度在肿瘤患者与非肿瘤患者相似，分别是86%及83%。较低的阴性预测值是由于肿瘤患者DVT发生率是正常人的3倍。对于可疑肺栓塞的肿瘤患者，有关D-二聚体检测的临床意义方面的报道较少。Di Nisio等[36]研究了72例可疑肺栓塞的肿瘤患者，结果灵敏度为100%(95%CI82%～100%)，阴性预测值为100%(95%CI72%～100%)。

5.3妊娠患者 D-二聚体水平随妊娠过程进行而增加，使D-二聚体检测的特异性及临床作用降低。然而，仍有39%的孕妇在妊娠30周前具有正常D-二聚体值，25%的孕妇在妊娠42周前具有正常D-二聚体值[37]。所以，相当一部分人D-二聚体应具有正常值，这是相当重要的，可避免进一步的影像学检查。Chan等[38]研究了2000年6月至2008年8月加拿大五个研究中心的228例可疑DVT孕妇D-二聚体值情况，其中15例患者被诊断为DVT，发生率为6.6%(95%CI4.0%～10.6%)。怀孕期间D-二聚体平均值显著升高，所有确诊的DVT孕妇较无DVT的孕妇具有更高的D-二聚体值。同时使用较高的临界值可提高D-二聚体检测的特异度(62%～79%)和灵敏度(80%～100%)。

5.4症状持续时间较长的患者 D-二聚体值与症状持续时间呈反比。当患者已经出现症状几天后，D-二聚体值呈下降趋势。对于可疑性DVT患者，不管是否确诊为DVT，D-二聚体值与症状持续时间均呈负相关。1～2周后，这些患者的D-二聚体值可降至起初的25%[39]。

5.5接受抗凝治疗的患者 抗凝治疗，包括肝素及维生素K拮抗剂，可减少纤维蛋白的形成及沉积，继而降低D-二聚体值。有学者在一篇回顾性文献的基础上计算得出：急性VTE患者在开始肝素抗凝治疗24 h后平均D-二聚体水平下降25%[40]。这25%的下降导致灵敏度从95.5%(95%CI90%～99%)降至89.4%(95%CI84%～95%)。所以，对于开始抗凝治疗的患者，D-二聚体值在临界值以下时，应特别注意，因为在这种情况下，假阴性结果发生率较高。Gremmel等[41]用超声确诊了44例DVT患者，并用乳胶凝集法分别检测了这些患者在确诊时，1,3,6,12个月时的D-二聚体值，并在各时间点复查彩超。结果发现，1个月后残存血栓患者D-二聚体水平显著高于无残存血栓患者。在其他时间点，D-二聚体值在残存血栓患者及无残存血栓患者中无明显差别。Malato等[42]认为原发性DVT患者应接受至少3个月的抗凝治疗，当无残余血栓，且D-二聚体值持续正常时可停止抗凝治疗。相反，若原发性DVT患者接受3个月的抗凝治疗或肿瘤相关血栓患者接受低分子肝素抗凝治疗6个月后仍有残存血栓，则需至少2年的抗凝治疗。

5.6VTE患者预后 D-二聚体值与血栓体积呈正相关[43],较高的D-二聚体值提示较多的血栓存在，故可对患者的预后提供帮助，对于预后不良的患者，可尽早通过更加积极的治疗方法而受益(如手术，腔内血栓清除术或溶栓术)。D-二聚体值也与症状性肺栓塞的病死率有关。一项研究表明，与存活患者相比，死亡患者具有更高的D-二聚体均值(4578 μg/L vs 2946 μg/L)[44]。把D-二聚体值按四分位数分级，病死率随着D-二聚体值的增加而增加，从第一级的1.1%(<1500 μg/L)上升至第四级的9.1%(>5500 μg/L)。D-二聚体值<1500 μg/L组，病死率的灵敏度及阴性预测概率分别为95%(95%CI74%～100%)和99%(95%CI94%～100%)。

5.7预测VTE患者复发风险 Poli等[45]随访了236例既往明确肺栓塞的患者(伴随或不伴随DVT)，经过至少3个月的口服抗凝治疗后，139例患者开始停药，停药1个月后开始检测D-二聚体值。通过随访，共有20例患者复发VTE，结果显示，升高的D-二聚体值与VTE复发显著相关。

6 结 语

D-二聚体在临床上作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一而广泛地应用。通过检测D-二聚体值，结合临床概率评估及影像学检查，有助于排除可疑性VTE。在老年人、肿瘤患者及妊娠患者等特定人群中也有重要的应用价值。同时，通过检测D-二聚体值还有助于评价VTE的预后及预测VTE患者复发风险。因此，D-二聚体作为一种简单、特异的客观检测指标，在VTE中的应用是十分重要的。

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