肝纤维化诊断新进展

刘梦堃(综述),吴荣秀(审校)

(天津中医药大学第一附属医院功能科，天津 300193)

肝纤维化及肝硬化是慢性肝病最重要的病理特征。肝纤维化是指肝脏内过量的胶原沉积，是细胞外基质合成过多或降解不足的直接后果，尚有逆转至正常的可能，但是慢性肝病如果发展为肝硬化，就会对患者的生存质量造成极大的影响，患者寿命会缩短，所以肝纤维化分期的准确判断及肝硬化的程度对疾病的诊断、治疗时机的选择及预后有着重要的意义[1-2]。目前判定肝纤维化和肝硬化程度的最可靠方法依然是肝脏穿刺组织病理学检查，这种方法可以较客观地判定病变损害的程度，观察药物疗效，但肝脏介入穿刺活检是有创检查，具有一定风险，患者接受时有一定顾虑。操作过程中穿刺取样的目标精确性也对病理诊断的结果有一定的影响。因此,找到一种可以准确评价肝脏纤维化程度的无创检查手段越发重要。近年来，随着化验室检查的完善、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及超声诊断技术的发展，肝纤维化的早期诊断已经实现。作为无创检查的超声弹性成像技术的出现，客观、真实地反映肝脏受累部位及肝脏的形态，必将成为肝纤维化及早期肝硬化诊断的新手段[3]。

1 肝纤维化的组织学病理学诊断

肝脏介入穿刺组织病理学活检是诊断肝纤维化的最可靠的方法。王平等[4]通过对动物模型的研究发现，肝纤维化患者肝脏汇管区扩大，周围纤维组织增生。Goodman等[5]用形态测定图像分析方法能够快速检测出肝纤维化进展情况。但是由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的1/5万，可造成诊断误差。另外，病理科医师自身以及医师之间也存在的差异，也会对肝纤维化的程度分级的评价产生影响。肝脏介入穿刺活检是有创检查，具有一定风险，穿刺后疼痛以及其他并发症使部分患者接受时有一定顾虑，作为常规检查受到限制，另外交叉感染也是需要特别关注的[6]。

2 肝纤维化的化验室检查

2.1直接标志物 直接标志物包括透明质酸及其相关蛋白。吴吉文等[7]发现透明质酸及其相关蛋白血清学指标在肝纤维化、肝硬化及所继发的原发性肝癌演变过程中的作用，可反映肝纤维化程度，是当前最具临床实际应用价值的一项客观指标。透明质酸可灵敏地反映肝纤维化的程度和活动性，对疾病预后的判断、治疗效果的监测也有重要的临床指导意义，肝纤维化早期透明质酸水平显著增加[8]。

2.2间接指标 间接指标包括γ谷氨酰转肽酶、天冬氨酸转移酶、血小板计数、γ球蛋白、白/球蛋白比值、凝血酶原时间、丙氨酸转移酶、总胆红素、血胆固醇、三酰甘油、铁蛋白等。Honsawek等[9]得出结论，肝纤维化程度越严重，血清脂联素也升高，呈正相关，这为肝纤维化的临床诊断提供了新的血清学指标。这些标志物对肝纤维化无特异性，为了更准确地作出诊断，现在医师常联合应用几个不同类型的有价值的指标组成诊断模块，分别进行观察，将病变程度区分不同等级：轻度纤维化(F0～F1)和中重度纤维化(F2～F4)[10]。

3 肝纤维化的影像学诊断

3.1CT及MRI影像学评价 CT及MRI影像学检查在肝纤维化、肝硬化的诊断、治疗及预后的评价方面发挥着重要的作用，尤其是CT及MRI灌注成像、MRI弥散成像等成为早期诊断肝纤维化的新希望[11]。

肝脏CT图像是纹理图像，随着图像纹理分析技术和计算机技术的发展，通过借助专业的图像分析软件，将使肝脏内部组织结构及其分布，纹理的变化反映出来，有利于肝纤维化和肝硬化的早期诊断。郭堑等[12]对肝纤维化与正常人的CT图像进行纹理分析后，发现这种组合方式可使肝纤维化患者与正常人相互对比，使图像的识别率得到明显提高。所以在对肝脏CT图像分析时，选择正常的纹理特征图作为参考，将有利于肝纤维化的早期发现、分期和治疗[13]。

CT灌注成像是近年来开发的一种无创性评价脏器血流灌注的新方法。是在静脉快速团注对比剂时，对感兴趣区层面进行连续CT扫描，从而获得感兴趣区时间——密度曲线，并利用不同的数学模型，计算出各种灌注参数值，因此能更有效、并量化反映局部组织血流灌注量的改变，这是一种CT应用领域的前沿科技，对明确病灶的血液供应具有重要意义。多排螺旋CT具有强大的软件计算能力，时间、空间和密度分辨力很高。刘剑仑等[14]观察了32例肝癌伴有不同程度肝硬化患者，收集肝脏的肝血流量、门静脉灌注量、平均通过时间、血容量、肝动脉分数、对比剂到达时间和肝动脉门静脉灌注比率等数据。Chen等[15]提出，多排螺旋CT可以对肝硬化患者肝脏微血管的改变进行量化评估，对肝脏纤维化程度的评估具有重要价值。

磁共振弥散加权成像在MRI中的组织对比度不仅与每个像素内组织的T1、T2弛豫时间和质子密度有关，还与受检组织每个像素内水分子的弥散有关。在人体生理环境中，衡量弥散大小的数值称为弥散系数，用D表示，即一个水分子单位时间内自由随机弥散运动的平均范围，单位是mm2/s。D值越大，水分子弥散运动越强。肝纤维化患者肝实质内含水量的变化可以通过磁共振弥散加权成像进行测量。在肝纤维化中弥散应该减少，利用磁共振弥散加权成像对肝纤维化和肝硬化实现早期发现[16]。

3.2超声功能成像在肝纤维化中的应用

3.2.1弹性成像 弹性成像是一种新型超声诊断技术，能够研究传统超声无法探测的疾病。这一概念最早是由Ophir等[17]于1991年提出的，即正常生物组织之间、不同的解剖结构之间存在着细微的弹性差异。基于这点得到组织的弹性信息来评价组织间的差异计算出变形程度,再以灰阶或彩色编码显示出来，组织硬度或弹性与病变的组织病理密切相关，可以此对疾病做出有价值的诊断。Frriedrich-Rust等[18]运用该项技术测量肝脏硬度，证实了弹性成像可以有效地评价肝纤维化的程度。甘科红等[19]通过对120 例慢性乙型肝炎患者观察，分析弹性成像与肝纤维化病理分期之间的关系，弹性评分评价肝纤维化与病理诊断之间的相关性，结果显示，两者呈显著正相关，超声弹性成像诊断肝纤维化的灵敏度、特异度、准确度分别为92.5%、85.0%、90.0%。因此弹性成像能比较客观地评价肝纤维化的程度[20]。

3.2.2超声造影 微泡造影剂存在的大量微气泡，形成许多新的声学界面,从而产生造影效果。超声造影剂经周围静脉注入后，连续记录造影剂到达肝动脉时间、到达门静脉时间、到达肝静脉时间，计算造影剂到达肝动脉与到达肝静脉间隔时间、造影剂到达门静脉与到达肝静脉间隔时间。超声造影可以观察肝动脉、门静脉、肝静脉显影过程以及肝实质时间强度曲线的变化特点,揭示肝纤维化血流动力学变化规律。肝纤维化到达肝静脉时间、到达肝动脉与到达肝静脉间隔时间、到达门静脉与到达肝静脉间隔时间缩短，肝实质时间-强度曲线峰值强度、下降斜率减低等变化与肝窦毛细血管化及肝脏动脉硬化、肝内分流形成等肝内血流动力学改变有关[21]。

3.2.3肝脏瞬时弹性探测仪-Fibroscan 肝脏瞬时弹性探测仪-Fibroscan是一种新型的肝纤维化检测仪器，是建立在超声诊断基础上，快速便捷、非侵袭性新技术，受到美国肝病学会、欧洲肝病学会、中国肝炎防治指南等推荐。是一项反映肝实质硬度、当肝组织出现纤维化病理改变时可评估肝脏纤维化的程度并进行定量分级、有望成为诊断和监测肝纤维化的进程的首选方法[22]。

4 展 望

以上检查方法作为全新的检查技术提供了生物力学信息，成为一套独立诊断参数，在肝纤维化及肝硬化的无创性诊断、疗效检测及预后评估上显示出极大的应用价值，真正做到早发现、早治疗，提高治愈率。今后在其他肝脏疾病,如胆汁性肝硬化、酒精性肝损害、自身免疫性肝炎、药物性肝损害、非酒精性脂肪肝、肝移植后慢性排斥反应等的应用中也一定会发挥积极的作用。近年来超声技术的迅猛发展逐渐成为无创检查的一股新生力量，它更适合早期筛查，短期复查，动态观察，并且正由定性向定量转变。

[1] 何志国,赵永忠.Toll样受体与肝纤维化关系的研究进展[J].医学综述,2011,17(21):3243-3245.

[2] 黄莹莹,孙剑勇.肝细胞生长因子与肝纤维化关系研究进展[J].医学综述,2011,17(6):825-827.

[3] Bedossa P,Dargère D,Paradis V,etal.Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C[J].Hepatology,2003,38(6):1449-1457.

[4] 王平,梁逸曾.当归补血汤治疗家兔血吸虫病肝纤维化的组织病理学分析[J].中国地方病学杂志,2010,29(3):292-294.

[5] Goodman ZD,Becker RL Jr,Pockros PJ,etal.Progression of fibrosis in advanced chronic hepatitis C:evaluation by morphometric image analysis[J].Hepatology,2007,45(4):886-894.

[6] Aloman C,Tacke F.Dendritic cells in liver fibrosis:conductor of the inflammatory orchestra?[J].Hepatology,2010,51(3):1070-1072.

[7] 吴吉文,王玮,林寿榕,等.透明质酸及其相关蛋白在慢性肝病病程进展中的变化[J].检验医学与临床,2013,10(7):777-779.

[8] Gunneson TJ,Menon KV,Wiesner RH,etal.Ultrasound-assisted percutaneous liver biopsy performed by a physician assistant[J].Am J Gastroenterol,2002,97(6):1472-1475.

[9] Honsawek S,Chayanupatkul M,Chongsrisawat V,etal.Serum adiponectin and transient elastography as non-invasive markers for postoperative biliary atresia[J].BMC Gastroenterol,2011,11:16.

[10] Takemoto R,Nakamuta M,Aoyagi Y,etal.Validity of FibroScan values for predicting hepatic fibrosis stage in patients with chronic HCV infection[J].J Dig Dis,2009,10(2):145-148.

[11] 谢安,刘建滨.肝硬化的CT及MRI影像学评价[J].医学综述,2011,17(6):940-942.

[12] 郭堑,农村立,龙腾河.图像纹理分析技术在肝纤维化CT图像分析中的应用研究进展[J].实用肝脏病杂志,2009,12(3):229-231.

[13] Son G,Hines IN,Lindquist J,etal.Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase signaling in hepatic stellate cells blocks the progression of hepatic fibrosis[J].Hepatology,2009,50(5):1512-1523.

[14] 刘剑仑,苏丹柯,杨华伟,等.多层螺旋CT灌注成像技术对肝硬化储备功能的评估[J].世界华人消化杂志,2009,17(5):464-469.

[15] Chen ML,Zeng QY,Huo JW,etal.Assessment of the hepatic microvascular changes in liver cirrhosis by perfusion computed tomography[J].World J Gastroenterol,2009,15(28):3532-3537.

[16] 夏进东,代河柳.磁共振弥散成像技术在肝脏疾病诊断中的新进展[J].湖北医药学院学报,2009,28(5):524-527.

[17] Ophir J,Céspedes I,Ponnekanti H,etal.Elastography:a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues[J].Ultrason Imaging,1991,13(2):111-134.

[18] Friedrich-Rust M,Wunder K,Kriener S,etal.Liver fibrosis in viral hepatitis:noninvasive assessment with acoustic radiation force impulse imaging versus transient elastography[J].Radiology,2009,252(2):595-604.

[19] 甘科红,裴书芳,丛淑珍,等.超声弹性成像及灰阶超声在肝纤维化诊断中的对比研究[J].医学影像学杂志,2011,21(4):551-554.

[20] Roulot D,Costes JL,Buyck JF,etal.Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years[J].Gut,2011,60(7):977-984.

[21] Yoneda M,Suzuki K,Kato S,etal.Nonalcoholic fatty liverdisease:US-based acoustic radiation force impulse elastography[J].Radiology,2010,256(2):640-647.

[22] 葛永祥,王丽辉,马健.肝纤维化诊断新进展[J].医学综述,2011,17(19):2952-2955.