丙泊酚在缺血-再灌注损伤中的研究进展*

贾淑红,席宏杰

(哈尔滨医科大学附属第二临床医学院麻醉科,黑龙江省麻醉与危重病学重点实验室,黑龙江省普通高等学校麻醉基础理论与应用研究重点实验室,哈尔滨 150086)

丙泊酚在缺血-再灌注损伤中的研究进展*

贾淑红,席宏杰

(哈尔滨医科大学附属第二临床医学院麻醉科,黑龙江省麻醉与危重病学重点实验室,黑龙江省普通高等学校麻醉基础理论与应用研究重点实验室,哈尔滨 150086)

创伤、休克、器官移植等外科手术均可引起不同程度的缺血-再灌注损伤。缺血-再灌注损伤的机制复杂,其中包括炎症细胞和炎症因子的作用、氧化应激、钙离子超载、能量代谢异常、血管舒缩因子失衡、细胞凋亡等,为实验研究带来很大困难。如何预防和减轻缺血-再灌注损伤一直是临床上研究的热点和难点。丙泊酚是一种广泛应用的静脉全身麻醉药,现已有研究证实其除有麻醉作用外,还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、保护线粒体等作用,近年来研究表明其在缺血-再灌注损伤中亦发挥重要作用。该文就丙泊酚在缺血-再灌注损伤中的作用机制作一综述。

丙泊酚;缺血-再灌注;损伤

Jennings于1960年首次提出了缺血-再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI),是指缺血的组织器官重新获得血液供应后,并没有使组织器官功能得以恢复,反而加重其功能代谢障碍及组织结构破坏的现象。在外科手术、创伤性休克、器官移植和血栓等血液循环障碍过程中均会出现IRI,所以如何防治IRI一直是研究的热点问题。近年来众多实验研究表明,丙泊酚具有抗氧化、抗炎、抑制钙超载、抑制血小板的聚集、诱导血红蛋白加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的产生、调节一氧化氮(nitric oxide,NO)与内皮素(endothelin, ET)的平衡、稳定线粒体、抑制细胞凋亡等特性,对缺血-再灌注引起的组织器官损伤有一定的保护作用。笔者针对丙泊酚的药理特性及其在IRI中的作用及作用机制进行综述。

1 丙泊酚的药理特性

丙泊酚,是一种新型快速、短效静脉麻醉药。研究表明,丙泊酚能直接活化γ-氨基丁酸A型(gammaamino butyric acid A,GABAA)受体[1],进而发挥镇静、催眠与遗忘作用。丙泊酚为脂溶性,能够迅速穿过血-脑脊液屏障,降低颅内压及眼压,减少脑耗氧量和脑血流量[2]。在一次冲击剂量后或输注终止后,丙泊酚的药动学可用三室开放模型来描述[3]。首相具有迅速分布(半衰期2～4 min)及迅速消除(半衰期30～60 min)的特点。在机体内丙泊酚主要通过肝脏代谢,形成丙泊酚和相应的无活性的醌醇结合物,该结合物从尿中排泄。丙泊酚用于IRI的预防、保护和治疗中,具有不良反应少、安全性高等优点[4]。

2 丙泊酚在IRI中的作用

2.1 抗氧化性 在IRI过程中产生大量的氧自由基,可引起脂质、蛋白质和核酸的过氧化反应,使膜结构遭到破坏、蛋白质降解、核酸链断裂、细胞崩解线粒体变性,从而导致细胞的变性坏死,是加重IRI的主要机制之一。丙泊酚具有抗自由基、抑制脂质过氧化反应的作用。丙泊酚因其特异的化学结构与内源性抗氧化剂维生素E及已知的抗氧化剂丁化羟基甲苯十分相似,它们的苯环上都有一个羟基的酚结构,现认为这个羟基结构是丙泊酚抗氧化作用的结构基础[5]。丙泊酚具有抗氧化作用的机制大致有两方面:①直接与自由基反应,生成2,6-二异丙基苯氧基团,以灭活自由基,从而抑制其介导的脂质过氧化反应;②干扰脂质过氧化的夺氢过程,形成酚基,进一步与脂质过氧化物形成一个稳定的无活性产物,中断脂质过氧化的链式反应。OZKAN等[6]通过观察丙泊酚对IRI大鼠骨骼肌丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的影响,探讨丙泊酚对IRI的抗氧化作用,以MDA反映机体内脂质过氧化程度,SOD活性的水平反映机体清除自由基的能力,结果证明丙泊酚可以抑制IRI后SOD的失活,降低细胞内氧自由基含量,使MDA生成减少,从而抑制IRI中的脂质过氧化反应。

此外,丙泊酚良好的脂溶性亦使其更容易积聚在细胞的脂质双层膜上,提高细胞抗氧化损伤的能力。研究发现,血浆中微量的丙泊酚即能发挥抗氧化作用而保护细胞膜,即使在与血浆蛋白结合状态下,仍能发挥其抗氧化作用。丙泊酚作为一种抗氧化剂在IRI中发挥重要作用,这方面的研究也相对较多,但是抗氧化性与抗炎、抑制钙离子超载、稳定线粒体功能、抑制细胞凋亡等都存在复杂的联系,这需要在今后的研究中不断探索明确。

2.2 抗炎作用 在IRI过程中,氧自由基、钙离子、脂多糖、细菌内毒素可激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB),受NF-κB调节的促炎因子有肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、E-选择素、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)、白细胞介素(interleukin,IL)-2、IL-6、IL-8、IL-12、集刺激因子。干扰素(interferon,IFN)-γ等,这些炎症因子的级联反应是造成IRI时炎性反应的重要机制,而NF-κB又是这些炎症因子基因高度转录的必需因子,所以近年来对NF-κB的研究比较深入,是炎症研究方面的热点和焦点。研究表明,丙泊酚能够抑制NF-κB活化,减少多种致炎因子,从而缓解IRI[7]。赵松等[8]研究以NF-κB为切入点,证明丙泊酚通过降低NF-κB的活性,抑制各促炎症因子的表达,减少IRI中的炎性级联反应,降低组织器官的炎性损伤。最新发现晚期炎性介质高迁移率族蛋白B1 (highmobility group protein B1,HMGB1)为临床治疗提供了新的靶点和“时间窗”,具有很高的临床应用价值,是近年来的研究另一个新的热点,也为丙泊酚防治IRI的研究提供了新的切入点。TANG等[9]研究发现,丙泊酚能明显下调HMGB1转录激活,并使HMGB1 mRNA和蛋白表达降低,说明丙泊酚可在转录水平通过下调HMGB1活性而影响其表达,影响炎症因子的表达。这也为丙泊酚防治炎症疾病的机制研究提供了新的理论基础。

白细胞浸润是造成IRI时炎性损伤的重要机制,其中以中性粒细胞(polymorph nuclear,PMN)的作用最为重要。在IRI过程中,由于代谢产物的作用,使PMN在炎症部位聚集、粘附、激活并使许多促炎性细胞因子释放增加,这些细胞因子又促进PMN活化并使之与内皮细胞牢固粘连,跨内皮细胞向血管外游走,在游走过程中通过“呼吸爆发”和“脱颗粒”产生大量氧自由基、花生四烯酸代谢产物、蛋白酶和各种细胞因子,最终造成组织损伤和坏死[10]。丙泊酚下调PMN表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸(N-formyl-methionineleucine-phenylalanine glycine,FMLP)受体,抑制FMLP受体与G蛋白相联,降低激活蛋白激酶C,减少胞内Ca2+浓度升高,从而抑制PMN粘附作用,减少IRI。此外,也有研究发现丙泊酚能够降低脂多糖激活PMN释放炎症因子,如TNF-α、IL-8等促炎症因子,其作用机制为丙泊酚抑制NF-κB二聚体(p65/p50)中的p65的激活,减轻炎性损伤,且丙泊酚的这一作用具有浓度依赖性[11]。

由此可以看出丙泊酚对IRI过程中的炎症因子和炎症细胞都有影响,且对PMN的影响涉及其粘附、聚集和炎症因子释放等多个环节,贯穿整个IRI过程,构成了丙泊酚整个抗炎体系。

2.3 减轻钙离子超载 发生IRI时,细胞内钙超载发生早于其他生化学改变,很可能成为重要的始动因素之一。IRI时由于线粒体功能障碍,细胞膜通透性增加,Na+/Ca2+交换异常等原因使细胞内的Ca2+浓度增加,进一步影响细胞的能量代谢,并能激活钙依赖性磷脂酶和蛋白水解酶,促进氧自由基的生成,进而加重IRI,所以Ca2+在IRI的多个环节中均发挥重要作用。

调节细胞外Ca2+内流的离子通道主要有3大类:电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel,VOC),受体门控钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC),钙库控制钙通道(store-operated calcium channel,SOC)。目前对前两种的产生机制研究比较清楚,对SOC的机制还没有统一的认识。LAWTON等[12]研究表明,丙泊酚能够拮抗L型钙离子通道(VOC的一种),减少钙离子内流,改善微循环功能,减轻IRI。有研究者重组了T型钙离子通道(另一种VOC)各亚型的人胚细胞并证明丙泊酚具有与辛醇(T型钙离子通道阻滞剂)类似的T型钙离子通道抑制作用,但是目前T型钙离子通道在IRI中研究的比较少,丙泊酚对IRI中Ca2+的影响是否涉及T型钙离子通道的作用并不十分明确。也有研究发现丙泊酚能够影响细胞内Ca2+释放,LIANG等[13]加入不同浓度的丙泊酚对神经胶质瘤细胞进行培养,结果与对照组相比丙泊酚组能够明显减低细胞内Ca2+浓度,降低细胞死亡率,并证明其作用机制与丙泊酚抑制磷脂酶C的活性相关。通过抑制磷脂酶C能够减少肌醇三磷酸(inositol 1,4,5-triphosphate,IP3)的合成,进一步抑制细胞内内质网IP3受体通道减少内质网内Ca2+释放。对于细胞内另外一种Ca2+释放通道,肌浆网上兰诺定受体(ryanodine receptor,RyR)通道,虽然研究者对丙泊酚能够抑制肌浆网Ca2+释放的看法比较一致,但是对于其进一步影响肌肉收缩力的研究结果还存在分歧,在今后的研究中可以通过改进研究方法、改善实验条件等方法,以期待获得理想的结果。

另外,有些研究者还发现丙泊酚能够抑制细胞内的钙振荡,由于钙振荡在包括IRI在内的多种生理病理过程中都有着非常重要的意义,所以相信在不久的将来这方面的研究也会引起研究者们的兴趣。

2.4 抑制血小板聚集 生理状态下完整的血管内皮会产生多种活性物质抑制血小板的粘附和活化,但当IRI时血管内皮损伤、功能紊乱,引起血小板活化并聚集,血管收缩、促进血栓形成。此外,活化的血小板还会释放多种递质引起更多的血小板聚集,加重缺血,导致进一步的微循环障碍。另外,活化的血小板还会产生氧自由基造成组织损伤。因此活化的血小板参与和介导了IRI的多个环节,进一步加重了IRI的组织损伤。

目前,丙泊酚对血小板聚集是否有抑制作用及其机制的研究都存在一定争议,主要的研究结果大致有以下几个方面。AOKI等[14]研究表明,在体、内外两种状态下,丙泊酚对出血时间都没有影响,但对血小板的聚集都有抑制作用。也有研究发现,丙泊酚对血小板聚集受其剂量的影响,不同剂量有不同作用[15]。丙泊酚浓度为40μmol·L-1时,不影响第一聚集时相,对二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)和肾上腺素引起血小板第二聚集时相有增强作用。100μmol·L-1时能抑制上述现象,并且对花生四烯酸诱导血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)的形成有抑制作用,但不影响前列腺素(prostaglandin G2,PGG2)诱导的TXA2形成。TXA2、血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)和溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)对血小板膜上的受体都有激活作用,进而增高血小板内Ca2+浓度,促进血小板的聚集,FOURCADE等[16]发现丙泊酚对这一过程有抑制作用,其机制可能与血小板受体、磷酸肌醇3、磷脂酶C有关。另外,CHUNG等[17]对临床上应用的丙泊酚剂量浓度进行体外研究,结果表明丙泊酚在术中、术后对血小板的聚集不会产生显著影响。

2.5 诱导HO-1产生 HO-1又称热休克蛋白,属微粒体酶,在组织和细胞处于应激状态时,如溶血、热应激、氧化应激、重金属等,HO-1作为保护性蛋白被诱导,以防御体内细胞因子介导的凋亡。HO-1在体内可催化血红蛋白降解为一氧化碳(carbon monoxide, CO)、胆绿素和游离铁,其中CO具有扩张血管和抗血小板聚的作用,增加血供,胆绿素在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的作用下还原成胆红素,二者均有较强的抗氧化作用,从而减轻IRI。研究表明,丙泊酚可以上调IRI过程中HO-1的水平,进而抑制IRI过程中各种活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的产生,以减轻氧化应激的损伤[18]。除具有抗氧化用外,HO-1作为细胞内信号转导因子在介导细胞凋亡方面所起的作用也越来越受到关注。有丝分裂激酶蛋白家族(mitogen activated protein kinases,MAPKs),NF-κB及活化状态的核因子相关因子2(nuclear factor-erythroid2,Nrf2)参与HO-1表达上调的信号转导,丙泊酚能够上调HO-1,诱导抗凋亡蛋白的产生,抑制细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、c-jun氨基端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)等凋亡信号通路,抑制细胞凋亡[19],其作用机制可能与P38MAPK、NF-κB的介导信号传导有关。另外,值得注意的是最近一项研究发现丙泊酚的溶剂二甲亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)也能够介导HO-1的表达上调[20],这一结果强调了在进行丙泊酚对HO-1表达相关的研究中,当DMSO作为溶剂时,应设立相关对照以排除DMSO的非特异性干扰,力求实验结果更加准确。

目前,对丙泊酚诱导HO-1产生及HO-1在IRI中保护作用的研究虽然已经逐步成为热点,但是研究结果还并未令人满意。今后对于HO-1的研究将会集中在以下两个方面:一是阐明丙泊酚诱导HO-1表达调控机制;二是把丙泊酚诱导HO-1表达的保护作用转化为人类疾病治疗的临床策略。

2.6 调节NO/ET平衡 NO是由血管内皮细胞、PMN等细胞分泌产生的物质,具有扩张血管、抑制血小板聚集、降低白细胞与血管内皮细胞之间的粘附,与超氧化物反应生成过氧化亚硝化物的作用。ET通过激活磷脂酶C及细胞膜离子通道而收缩血管,是一个作用强烈的血管收缩因子。维持ET与NO的平衡对保证微循环的血流灌注有重要作用,而遭受IRI后,血浆ET含量增加,破坏了NO和ET正常平衡关系,血浆NO/ ET比值进行性降低,微循环血管收缩,导致细胞能量代谢障碍,组织ATP含量显著降低,加重细胞损伤。WICKLEY等[21]研究发现丙泊酚能够通过蛋白激酶C信号通路增加诱导型一氧化氮合酶(inducible NO synthese,iNOS)生成,增加NO生成,调节NO/ET失衡,减轻IRI。内皮型一氧化氮合酶(endotheliale NO synthese,eNOS)来源的NO有维持微循环血流灌注的作用,也有研究发现有抑制eNOS作用的物质可以降低微循环的血流灌注加重IRI。但是由于eNOS主要在生理情况下表达,所以目前对IRI的研究主要集中于iNOS所产生的NO发挥的作用,对eNOS的研究并不充分,因此,今后可以深入开展这方面的研究。

此外,有学者研究丙泊酚预处理在IRI损伤中的作用,结果发现丙泊酚可以维持NO/ET的动态平衡,其机制与其降低氧自由基水平、减轻脂质过氧化反应,从而保护血管内皮有关[22]。当然,丙泊酚尚可通过提高NO水平、降低ET水平,间接抑制黄嘌呤氧化酶、减少超氧阴离子产生或间接抑制PMN粘附、聚集或通过减轻钙超载有效减轻IRI,对于其中复杂的机制需要日后更加深入的研究不断明确。

2.7 稳定线粒体功能 当发生IRI时,缺氧损伤电子传递链,使氧化磷酸化不能进行,产生大量ROS,同时胞内Ca2+超载,导致线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)开放,三磷酸苷(adenosine triphosphate,ATP)不足和胞内外离子平衡打破,使细胞膜破裂细胞死亡。研究发现,丙泊酚在IRI过程中可以通过抑制mPTP的开放而起到保护作用,且这种保护作用可被线粒体ATP敏感性K+通道(ATP sensitive K+channel,KATP)阻滞剂5-羟基葵酸(5-hydroxydeconate,5-HD)对抗,说明mPTP可能由KATP通道介导[23]。但是也有研究发现,细胞内Ca2+浓度升高,可刺激线粒体摄取Ca2+增加,导致线粒体基质钙超载使mPTP开放,线粒体内膜两侧H+浓度梯度消失和线粒体肿胀,使线粒体外膜破裂。相关实验也证明,丙泊酚具有L型钙离子通道阻滞作用,减轻线粒体内钙超载。所以通过以上研究者的发现,可以推断丙泊酚通过减少mPTP的开放而起到保护线粒体作用,并且其机制与KATP通道及Ca2+通道都相关。但是这两种通道的具体作用以及相互联系,是否还有其他通道参与此过程及其作用机制,这些疑问现在还并不明确,这也将会成为今后研究的一个方向。

丙泊酚能通过防止线粒体超微结构的变化和钙离子诱导的线粒体肿胀来减轻线粒体功能障碍,其机制可能与丙泊酚抑制线粒体通透性转换以及减少线粒体活性氧化物的产生有关[24]。此外,有相关研究发现丙泊酚预处理能显著抑制IRI,其机制也可能与其抑制细胞色素C(cytochrome C,CytC)的释放有关,CytC不但参与细胞的能量代谢过程而且与一些凋亡相关蛋白Caspase3,7,9活化相关参与细胞凋亡过程[25],在IRI中发挥重要作用。

此外,线粒体DNA作为细胞核外遗传物质,在细胞能量代谢中起十分重要的作用,所以,在后续的研究中,也可以尝试从基因的角度出发来探究丙泊酚在IRI中的保护作用,为临床疾病的预防和治疗指出新的方面。

2.8 抑细胞凋亡 细胞凋亡是由体内外多种因素触发的、多种基因严格控制的一系列连锁反应的细胞死亡过程,也称为程序性细胞死亡,在正常情况下,细胞凋亡与增殖保持着总数的平衡,当细胞正常增殖和分化被扰乱,平衡被打破导致细胞过度增殖和凋亡异常时,就会诱发疾病的发生。近年来有许多研究证实了细胞凋亡与IRI之间的关系非常密切,是IRI中细胞死亡的重要形式,其中涉及许多凋亡蛋白和复杂的凋亡信号通路。目前研究证实Bcl-2/Bax家族、Casepase-3、p53等凋亡相关蛋白在IRI中发挥重要作用。申新等[26]的研究发现,丙泊酚能够通过上调Bcl-2蛋白的表达,下调Bax及Caspase-3蛋白的表达,抑制细胞凋亡,对肝脏IRI产生一定的保护作用。也有研究发现,丙泊酚可以抑制IRI诱导的细胞自噬激活和细胞死亡,其机制与丙泊酚能够降低IRI过程中NF-κB p53的上调有关[27]。在多种细胞凋亡模型中,CytC从线粒体释放至胞质是引发凋亡的关键步骤。在试图纯化一种体外激活Caspase-3所需的成分时提取出了包含CytC的组分;在无细胞模型系统中,CytC可激活Caspase-3,从而触发凋亡,CytC微量注射亦可诱导细胞特异的凋亡。此外研究发现,Bcl-2的下调, Bax的上调,能够增加CytC自线粒体的释放,从而诱导Caspase-3,7,9活化和细胞凋亡。研究者发现,丙泊酚预处理能减少线粒体CytC的释放,也能够降低缺氧-再给氧心肌细胞凋亡率,对大鼠体外心肌缺氧-再给氧损伤有一定的保护作用[28]。

此外,研究发现血多细胞信号通路在IRI中发挥重要作用,对细胞凋亡有重要影响,丙泊酚也可通过调节通路相关蛋白影响细胞凋亡。研究证明,丙泊酚可通过激活PI3K/AKT信号通路,促进组织AKT磷酸化,降低细胞的凋亡[29],其机制不但与经典的线粒体凋亡途径相关,内质网途径的细胞凋亡也可能参与其调控过程[30]。近年来对于细胞凋亡信号的研究已经成为热点,各个通路可以独立发挥作用又存在相互联系,可以通过现在已经被证实的作用机制进一步去延伸实验,进行更加深入的研究。

3 结束语

IRI的机制十分复杂,可能包括氧自由基生成、炎症因子的作用、白细胞的活化、钙超载、NO/ET的作用、能量代谢障碍以及细胞凋亡等。目前研究证实丙泊酚对IRI具有保护作用,但是这种保护作用是一个多因素、多环节、多途径调控的相互作用、相互影响的复杂过程,并不单单是某一种或某一类因素的作用结果,而且其中还有很多疑点和争议没有解决,这些都有待于进一步研究,以便更加准确地阐述丙泊酚对脏器IRI的保护作用机制,为临床防治IRI提供重要的理论依据。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.019

R971.2;R619

A

1004-0781(2014)12-1611-06

2013-12-30

2014-04-22

*黑龙江省自然科学基金面上项目(D200944)

贾淑红(1987-),女,黑龙江绥化人,在读硕士,研究方向:麻醉学。电话:(0)13895726296,E-mail:879998352 @qq.com。

席宏杰(1973-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师,博士,从事麻醉药在缺血-再灌注损伤中的保护作用的研究。电话:(0)13796652407,E-mail:113038857@qq.com。