α2肾上腺素受体与镜像痛调制

侯仁浩，刘 霞，白占涛

(延安大学生命科学学院，陕西省区域生物资源保育与利用工程技术研究中心，

人类躯体对称性使得人类在生产生活中有很多优势，同时也给人类带来了负面影响。比如风湿性关节炎导致的躯体对侧疼痛以及非典型面部疼。疼痛是当前困扰人类健康的医学难题，其病因复杂，且表征多样化，如除在躯体损伤部位表现持续自发痛，原发性痛敏和损伤部位周围区域出现继发性痛敏外，在损伤部位同体节的对侧对称部位亦出现疼痛和痛敏，这种现象被称为镜像痛(mirror image pain)。临床上一些复杂的区域疼痛综合征和严重的慢性疼痛患者均可出现镜像痛。镜像痛现象加重了患者生理与心理负担，严重影响生活质量。到目前为止，镜像痛产生机制的假说主要有体液学说、神经学说及胶质细胞学说。其中胶质细胞学说认为，胶质细胞参与镜像痛的发生可通过调节胶质细胞间缝隙连接、调节钙波以及调节促炎性因子的释放三个途径进行[1-2]，但是镜像痛的发生发展与维持机制仍不清楚。研究亦表明α2-AR参与疼痛调制[3-4]，关于α2-AR激动剂镇痛的解释有抑制神经元和神经胶质细胞兴奋性，调控细胞信号通路，调控膜离子通道及离子流动等[5]。α2-AR隶属于G蛋白偶联受体超家族中的肾上腺素受体家族，肾上腺素受体分为α1、α2和β三种亚型。其中α2-AR在外周和中枢神经系统均有分布[6]。人们对α2-AR激动剂镇痛及以α2-AR作为疼痛靶点的研究较多，且临床上也应用于麻醉和镇痛，但在近期的研究中报道显示α2-AR不仅在各类动物疼痛模型中起到单侧镇痛作用，对双侧的痛觉调控也有重要作用，很可能参与了双侧痛觉的调控[7-8]。文中就α2-AR参与镜像痛的调制及其可能机制进行综述。

1 α2-AR的分布及参与镜像痛调制

1.1 α2-AR在神经系统的分布

肾上腺素受体是能与去甲肾上腺素和肾上腺素结合的受体总称，分为α和β两类，其中α受体又可分为α1-AR和α2-AR。药理学上将α2-AR划分为α2A(α2D)、α2B、α2C三个亚型，分别对应的是人体的α2C10，α2C2及α2C4三种基因的表达产物。α2-AR广泛分布在中枢和外周神经系统，主要为α2A，α2C[9-10]。脊髓中α2-AR除了主要分布在神经元以外，已经证实α2A-AR在大鼠脊髓星形胶质细胞表达[7]，大鼠海马区亦检测到星形胶质细胞与α2A-AR有共标[11]，且培养的星形胶质细胞亦可表达α2A-AR。α2-AR在神经系统的广泛分布为其参与疼痛调控提供了保证。

1.2 α2-AR对镜像痛的调节

疼痛的形成及调制是一个复杂的生理生化过程。从现有的大量研究中得知，α2-AR激动剂参与调控生理、神经病理性痛以及炎症痛模型疼痛的外周、中枢与系统调控，且在临床上，尽管α2-AR激动剂在镇痛的应用中有一定的限制，但其作为麻醉镇痛药也已经广泛使用[5]。近年来，在对镜像痛的研究过程中，有文献报道在α2-AR激动剂可能参与镜像痛的调控。Xu等[7，12]研究发现，多次鞘内注射α2-AR激动剂右美托咪定显著减弱了大鼠CFA单关节炎引起的热痛敏，并且20 μg/kg的右美托咪啶可短暂轻微延长单关节炎大鼠非致炎侧热痛阈值(PWLs)。多次腹腔注射右美托咪啶(10 μg/kg)后，脊髓双侧的Iba-1(小胶质细胞标记物)免疫活性物质出现下调趋势。CFA单关节炎引起双侧Iba-1和GFAP(星形胶质细胞标记物)免疫活性物质强烈增多，而多次鞘内注射右美托咪定后脊髓双侧的Iba-1和GFAP免疫活性物质均有显著性的下调。Zhang[8]等报道显示在部分坐骨神经结扎(PSNL)大鼠体内腹腔注射α2-AR激动剂可乐定可得到以下结果：显著性抑制双侧机械痛觉过敏和热痛觉过敏的发展；下调双侧脊髓小胶质细胞mRNA标记物(mac-AR1)与星形胶质细胞mRNA标记物(GFAP)；抑制双侧脊髓前炎性因子(TNF-α，IL-6)的释放；以上结果均可被育亨宾(α2-AR拮抗剂)翻转。该研究直接证明α2-AR激动剂有效调控PSNL大鼠的镜像痛行为。以上研究虽没有阐明的α2-AR激动剂调控镜像痛的机制，但是结果均显示其对脊髓双侧胶质细胞的调控比较明显，证明α2-AR参与调控由于脊髓双侧胶质细胞激活与前炎性因子释放而引起的镜像痛敏。

2 α2-AR参与调控镜像痛的机制

2.1 调节缝隙连接介导镜像痛

缝隙连接是细胞间唯一能直接进行物质和信息交换的通道。在心脏组织中，α与β型肾上腺素受体均通过调控缝隙连接对心脏细胞之间的通讯发挥重要作用。刺激大鼠心肌细胞α或β-AR后，缝隙连接蛋白43(Cx43)的mRNA和蛋白的含量显着增加，并伴随缝隙连接电流显著上升[13]。其中β-AR可通过PKA和MAPK调控途径上调心肌细胞Cx43的表达[14-15]。早期的研究亦显示α2-AR内源性配体去甲肾上腺素(NE)可以增加培养的大鼠松果腺细胞之间的电突触(即缝隙连接)偶联[16]，尽管未见α2-AR在神经系统中通过调节缝隙连接介导疼痛的报道，但脊髓中缝隙连接在镜像痛的调节中可能发挥重要作用。缝隙连接广泛存在于中枢神经系统的胶质细胞之间[17]，尤其是星形胶质细胞。星形胶质细胞间2/3偶联由Cx43形成，1/3偶联由其他缝隙连接蛋白构成，而PKA、PKC、MAPK可调控缝隙连接蛋白的表达和通道的开闭[18]。研究表明，慢性神经痛大鼠在疼痛刺激下脊髓Cx43基因表达显著增加[19]。Spataro等[20]发现在鞘内给予非选择性的缝隙连接阻断剂甘珀酸后，能够逆转镜像痛和单侧自发痛并下调gp120诱导的促炎症因子，提示缝隙连接的活化可能导致远距离神经胶质细胞的活化并释放促炎细胞因子，从而参与对侧疼痛易化。Roh等[21]在脊髓损伤模型中发现，疼痛产生初期鞘内注射甘珀酸能够剂量依赖性地降低大鼠双侧热痛敏和机械痛敏，并且能够抑制双侧脊髓背侧角星形胶质细胞激活。基于缝隙连接能被α2-AR所调控从而改变细胞之间的通讯以及α2-AR与缝隙连接在调控镜像痛方面的重要作用，提示α2-AR可能通过调控缝隙连接介导镜像痛的发生。其机制可能是通过PKA/MAPK信号通路调节缝隙连接介导镜像痛，而PKA/MAPK信号通路也已经被证明在脊髓痛觉调制中起重要作用[22]。

以往的研究表明，G蛋白偶联受体的生物学效应是，受体结合配体后激活G蛋白可通过调节第二信使系统和离子通道而调节细胞活性。α2-AR激活后通过PTX敏感性G蛋白(Gi/Go)抑制AC从而降低细胞内cAMP的形成，提示α2-AR激活后可能是通过抑制cAMP-ARPKA信号通路从而调控缝隙连接通道活性，抑制神经胶质细胞的活化，从而抑制单侧释放促炎细胞因子传至对侧发生痛敏。而α2-AR激活后也可以抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的ERK通路，如在神经病理痛动物模型中，注射右美托咪啶抑制胶质细胞活化、过度肥大、ERK信号通路的激活以及同侧神经元p38的表达[23]。损伤神经周围给予可乐定可减少局部细胞因子的表达，而部分前炎性细胞因子是p38活化所必需[24]。综上，脊髓水平或外周的α2-AR激活后，均可能抑制PKA/MAPK等通路的活化而调节缝隙连接通道活性介导镜像痛的发生。

2.2 调节钙波

胶质细胞间的缝隙连接网路接到钙波；通过钙离子波震荡，致使传播到相邻几个或几十个细胞，甚至可以横跨脊髓到达对侧，并激活星形胶质细胞而参加与痛敏的诱导和维持[25]，且钙波在星形胶质细胞的缝隙网络间传播能引起新突触的形成，为长距离信号的传播提供了基础[26]，而α2-AR激活后抑制电压门控钙通道，细胞内Ca2+浓度下降，抑制Ca2+内流。Eisenach等[27]发现，正常和脊神经损伤的大鼠模型中，α2-AR激活后均可引起细胞内Ca2+电流的下降，而后者下降更明显。由此猜测α2-AR激活后导致Ca2+内流被抑制，有可能致使远端星形胶质细胞激活下调，并阻断了远端新突触的形成，从而抑制镜像痛的发生。

2.3 下行痛觉调控系统的调节

疼痛的产生依赖与疼痛信号上传到中枢神经系统，神经系统对痛觉信号除了单向接收外，也通过下行抑制系统和下行易化系统进行调制。这两大系统可能在中枢敏化发生中具有一定作用。在病理性痛条件下，痛觉下行抑制与易化系统失衡，易化系统的作用会增强，而这种下行的失衡是双侧进行的。这可能是镜像痛发生机制的有力支持。起源于中央导水管周围灰质(PAG)的下行抑制系统需要经过延髓外侧网状核(LRN)和脑桥被外侧核群(LC，SC、PBN、KF核)的中继。这些核团亦是内源性的痛觉调制系统神经递质NE能胞体的分布所在，其纤维末梢投射到背角Ⅰ，Ⅱ，Ⅴ层。脊髓背角接受下行NE的肾上腺素能受体包括α与β型，对α型受体的作用最强。而下行NE能通过α2-AR抑制伤害性信息的传递[28-29]。依据上文，Xu[7]，Zhang[8]等给予α2-AR激动剂对脊髓双侧胶质细胞和前炎症因子的影响，其原因可解释为系统和鞘内给予α2-AR激动剂后加强下行痛抑制系统，使双侧α2-AR抑制伤害性信息传递的作用增强，且未见局部或外周给予α2-AR激动剂翻转镜像痛或使对侧(非伤害侧)产生变化的研究。因此脊髓α2-AR作为中枢与系统痛觉调控的重要靶点以及上位中枢下行抑制与易化系统对其的调控，在镜像痛及痛敏发生调控机制研究中可能具有重要意义。

3 结语与展望

临床镜像痛以及痛敏的发生发展维持机制极其复杂，因此有效控制镜像痛及痛敏也极为困难。人们对镜像痛发生机制的认识仍然很少，但是镜像痛带给患者的痛苦却极为显著。因此深入探讨镜像痛发生机制更加重要，这不仅是对镜像痛本质的探索，也是对原发性疼痛机理的深入认识。以往研究表明，α2-AR调控痛觉的机制可能是这一复杂过程中的一条重要途径。因此，深入α2-AR参与调控疼痛机制的研究，可以为更好的研究和解释镜像痛发生发展及维持机制和镜像痛的有效治疗提供新的思路。

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