前列腺癌治疗靶点及相关药物药理药效学评估体系

王华倩, 李想, 邓胜城, 何华红, 郑希, 郑多, 蒋晟, 王霆

（1. 广东工业大学Allan H. Conney抗癌药物研究实验室，广东 广州 510006；2. 广州市口岸药检所药理室，广东 广州 510160；3. 深圳大学医学部，广东 深圳 518052；4. 中国科学院广州生物医药和健康研究院，广东 广州 510530； 5. 广州威尔曼新药研发中心，广东 广州510630.）

前列腺癌治疗靶点及相关药物药理药效学评估体系

王华倩1, 李想1, 邓胜城1, 何华红2, 郑希1, 郑多3, 蒋晟4, 王霆5*

（1. 广东工业大学Allan H. Conney抗癌药物研究实验室，广东 广州 510006；2. 广州市口岸药检所药理室，广东 广州 510160；3. 深圳大学医学部，广东 深圳 518052；4. 中国科学院广州生物医药和健康研究院，广东 广州 510530； 5. 广州威尔曼新药研发中心，广东 广州510630.）

前列腺癌一直是欧美男性高发疾病，在我国尤其是经济发达城市，近年来其发病率随着社会老年化进程加速而呈迅猛上升之势。据估，未来10年，我国前列腺癌的发病或将进入高峰期，成为男性第1大癌症杀手。目前前列腺癌尤其是晚期前列腺癌治疗药物的疗效有限且毒副作用较大，是困扰临床医生和患者的难题，故开发高效低毒的抗前列腺癌药物具有重要的现实意义。综述前列腺癌治疗靶点以及包含体内外模型和临床疗效评估指标的抗前列腺癌药物药理药效学评估体系，为前列腺癌治疗药物的研究与开发提供参考。

前列腺癌；治疗靶点；体内外模型；临床疗效评估指标

前列腺癌是发生在男性前列腺的上皮性恶性肿瘤，内分泌治疗是其首选治疗方法。早期雄激素依赖性前列腺癌使用去势治疗有效，但平均治疗时间需2年左右，其间大多会转变为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen-independent prostate cancer, AIPC） 和 激素难治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer, HRPC）[又称去势抵抗型前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）]，预后极差。随着前列腺癌发病率的逐年上升，开发前列腺癌尤其是晚期前列腺癌的新型治疗药物，已成为医药领域的研究热点。本文就前列腺癌治疗靶点以及包含体内外模型和临床疗效评估指标的抗前列腺癌药物药理药效学评估体系作一综述，为前列腺癌治疗药物的研究与开发提供参考。

1 前列腺癌治疗靶点

1.1 前列腺癌相关抗原

肿瘤抗原是指在肿瘤发生发展过程中新出现或过度表达的抗原物质，前列腺癌相关抗原有前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)、前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen, PSCA)、前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase, PAP)以及癌睾丸抗原（cancer testis antigen, CTA）等，这些抗原或者是分泌型糖蛋白，如大量存在于患者血清中的PSA[1]和PAP[2]，或者是细胞膜抗原，如在前列腺癌及转移灶中高表达的PSCA和PSMA[3]（又见：Wright 等, Urol Oncol, 1995年）。

目前，以前列腺癌相关抗原为靶点的药物研究大多涉及免疫制剂，如以PSA为靶点的疫苗，包括人类白细胞抗原（PLA）限制性PSA多肽疫苗（Hörig等, Expert Opin Biol Ther, 2002年）、编码PSA的DNA疫苗[4]以及PSA共培养或转基因的树突状细胞（dendritic cell, DC）疫苗[5]；以PSCA为靶点开发的抗PSCA单克隆抗体（Saffran等, Proc Natl Acad Sci USA, 2001年）、抗体偶联细胞毒药物（Ross等, Cancer Res, 2002年）、基因工程T细胞疫苗[6]、PSCA的DNA疫苗[7]和负载PSCA及其多肽的DC疫苗[8-9]等。其中的研究热点是DC疫苗和核酸疫苗，美国FDA于2010年批准的用于治疗转移性前列腺癌的药物Provenge即是以PAP为靶抗原的免疫治疗剂。此外，还可以这些抗原作为靶点，设计与开发前列腺癌分子靶向药物或前体药物[10]，或将这些抗原的特异性抗体作为抗癌药物载体，增强药物靶向性[11]。

除前列腺癌相关抗原以外，一些泛肿瘤抗原也常被用作前列腺癌治疗靶标。CTA是20世纪90年代以来新发现的一类肿瘤抗原，能在多种肿瘤中表达，而NY-ESO-1则是近年新发现的一种前列腺癌相关CTA，其PLA限制性多肽疫苗目前已进入临床试验阶段，有望进一步开发成为治疗转移性CRPC（mCRPC）的候选药物[12]。此外，XAGE-1b（Egland等, Mol Cancer Ther, 2002年）、SSX-2[13]、PAGE4[14]等CTA家族成员在前列腺癌组织中的表达及其靶向治疗药物的开发亦引起广泛关注。

1.2 雄激素生物合成途径中关键酶

早在1941年，美国Huggins和Hodges等人即发现切除双侧睾丸（手术去势）和雌激素可延缓转移性前列腺癌的发展，且首次证实前列腺癌对雄激素去除的反应性，并因此获得诺贝尔奖。内分泌治疗目前依然是临床上早期前列腺癌的一线疗法，虽然前列腺癌细胞到后期表现为激素非依赖性，但近年来的研究发现，CRPC细胞生长仍然部分依赖雄激素，外源性雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，导致癌细胞微环境中高浓度雄激素。因此，以雄激素生物合成途径中关键酶作为靶点，可产生治疗效果，而目前研究较多的此类酶有类固醇17α-羟化酶/17、20-裂解酶(17α-hydroxylase/17,20-lyase, CYP17)[15]、醛酮降解酶1C3(aldo-keto reductase 1C3, AKR1C3)[16]、17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase, HSD17B)[17]和 5α-还 原 酶 (steroidal 5α-reductase, SRD5A)[18]等。目前研究与开发的以CPY17为靶点的抑制剂可分为甾体类和非甾体类，其中甾体类如阿比特龙、galeterone等，非甾体类如非甾体咪唑药物TAK-700，而醋酸阿比特龙已于2011年8月获美国FDA批准，用于治疗多西他赛耐药性mCRPC[19]。已有研究表明AKR1C3的表达和活性与CRPC的发展密切相关[20]，目前发现的AKR1C3抑制剂有非甾体抗炎药（NSAIDs）、类固醇[如安宫黄体酮（MPA)和雌内酯]、类黄酮、环戊烷衍生物和苯二氮等。

1.3 雄激素受体下游靶基因

雄激素需与胞液中的雄激素受体（AR）结合方能发挥作用，AR是一种相对分子质量为120 000的胞内蛋白质，其活化后可通过下游靶基因，调节前列腺癌细胞增殖。雄激素拮抗疗法是临床治疗早期前列腺癌的有效手段，近20年来已有多个雄激素拮抗剂上市，如氟他胺、羟基氟他胺和比卡鲁胺等，但传统的雄激素拮抗剂对CRPC的治疗存在局限性。目前，有很多研究者尝试通过AR下游靶基因的调控来阻断雄激素通路对癌细胞的影响，已有研究证明AR下游靶点包括组蛋白去甲基化酶LSD1[21]、JmjC[22]、UBE2C[23]和c-FLIP[24]等的基因。最近发现的前列腺癌分子靶标MED1其过表达可预示前列腺癌恶化，作为关键转录因子，其促进AR表达的可能机制是，其磷酸化导致UBE2C基因表达增加，从而导致CRPC细胞的生长[25-26]。

1.4 血管生成相关信号分子

血管生成在实体瘤生成及侵袭和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长中的限速步骤，而血管生成相关信号分子是目前正在开发的抗前列腺癌疗法的重要靶点之一[27]。促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors, VEGF）不仅可辅助前列腺癌细胞的转移，还可促进癌细胞在骨骼中扩散[28]，目前已有多个VEGF抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、贝伐单抗等）上市用于前列腺癌治疗[29]。此外，还有其他促血管生成因子，如异常表达的成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGF）配体及其受体可组成性活化多个下游途径，参与前列腺癌的发展，而抑制FGF及相关通路可有效治疗雄激素抵抗性前列腺癌[30]；血小板源生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）、转化生长因子（transforming growth factor,TGF）、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)等被阻断后，均能对肿瘤生长起抑制作用，但它们的抑制剂对CRPC的临床疗效并不理想，如ET-1受体抑制剂阿曲生坦和ZD4054的Ⅲ期临床试验均未获满意结果[31-32]。

1.5 其他

随着对肿瘤发病机制研究的愈加深入，越来越多的其他肿瘤靶点被发现，其中有许多靶点已用于抗前列腺癌药物的开发。前列腺癌与前列腺炎症密切相关，以环氧合酶- 2(cyclooxygenase- 2,COX-2)和脂肪氧化酶(lipoxygenase, LOX)为靶分子的抗炎药已成为新的前列腺癌治疗手段[33]。抗人类表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体曲妥珠单抗已获准用于治疗乳腺癌，而以HER2作为前列腺癌治疗靶点的研究也在进行中[34]。此外，流行病学研究发现高胆固醇易诱发前列腺癌，因此胆固醇生物合成途径的相关靶点在前列腺癌药物研发中也逐渐成为热点[35]，一些降血脂药已用于前列腺癌的治疗[36]。笔者所在课题组尝试将消炎药塞来昔布和降血脂药立普妥联合用于AIPC的治疗，并在前列腺癌LNCap、PC-3、CWR22和DU-145等细胞以及SCID小鼠移植瘤模型中进行了抗前列腺癌药物机制研究[37-39]，相关研究成果正在陆续发表中。

2 抗前列腺癌药物药理药效学评估体系

2.1 体外细胞模型

建立前列腺癌体外细胞模型，对研究前列腺癌的发展与转移以及相关靶向药物的药理药效学评估具有重要意义。目前使用较多的前列腺癌体外细胞模型有如下几种。

2.1.1 LNCaP细胞系及亚系 人前列腺癌LNCaP 细胞系保留了人前列腺癌早期雄激素依赖性分子生物学及肿瘤细胞学特征，能分泌PSA、 PSMA及表达AR，并能在具有雄激素样活性的甾体激素刺激下生长，其最初发现于一位50岁白人男性的左锁骨淋巴结穿刺活检。LNCaP细胞体外培养时的生长速率、胞内AR表达水平及在裸鼠体内形成肿瘤的能力皆与雄激素水平呈正相关，在前列腺癌的病理学、遗传稳定性、激素调节和诊断及治疗等方面的研究中起重要作用，已成为目前药物研究中应用最为广泛的前列腺癌细胞系。通过改变LNCaP细胞系的培养条件，如长期在去雄激素的血清环境下培养，可以得到雄激素非依赖型前列腺癌细胞，用作模拟临床前列腺癌由雄激素依赖型转变为非依赖型的细胞模型[40]。Lin等[41]将建立的前列腺癌雄激素非依赖型亚细胞模型用于耐药性分析，即将抗癌药依托泊苷(etoposide)和米托蒽醌(mitoxantrone)分别与LNCaP104-S和LNCaP104-R1细胞共培养，结果显示，与skp2蛋白限制性表达的细胞株相比，skp2过表达的细胞株出现显著的耐药性，表明skp2蛋白的过表达可能是LNCaP细胞对化学治疗药物产生抵抗性的机制之一。合成的非甾体抗雄激素药物ONC1-13B为AR拮抗剂，使用LNCaP作为细胞模型进行的临床前体外实验发现，其抗肿瘤活性高于已上市的AR拮抗剂类抗癌药enzalutamide（商品名：Xtandi）和正处Ⅱ期临床抗前列腺癌研究阶段的AR拮抗剂ARN-509，且作用机制分析表明，其可完全抑制雄激素基因的表达，并能抑制AR依赖的PSA表达[42]。

2.1.2 PC-3细胞系及亚系 PC-3细胞是一种AIPC细胞，不分泌 PSA，属人类骨转移型前列腺癌细胞系，最初发现于一位62岁白人男性Ⅳ级前列腺癌患者的骨转移灶，表现出雄激素非依赖性，对雄激素、糖皮质激素、EGF和FGF无反应（Kaighn等, Invest Urol, 1979年）。PC-3细胞系的恶性程度明显高于LNCaP细胞，其酸性磷酸酶和5α-睾丸激素还原酶的活性均较低。Wu等[43]在用PC-3细胞株进行的体外实验中，通过转染小干扰RNA（siRNA）来抑制细胞中多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1），将siRNA和多西他赛与细胞共培养，结果发现，与仅用多西他赛作用于细胞相比，siRNA的转染可增强多西他赛的活性，抑制EGTR/Akt/FOXO1信号通路，降低细胞的增殖和生存能力。PC-3 细胞系经无血清培养基（SFM）培养可形成悬浮细胞球，其具有肿瘤干细胞特性，而采用这种无血清悬浮细胞聚球培养法可从PC-3 细胞系中简便、高效地富集前列腺癌干细胞[44]。有人利用小鼠前列腺癌异种移植模型得到PC-3细胞衍生出的雄激素依赖型或非依赖型细胞系（Ellis等, Clin Cancer Res,1996年）。

2.1.3 DU145细胞系 DU145细胞是比较经典的AIPC细胞，最初是从一位有3年淋巴细胞白血病史的前列腺癌患者脑部转移灶中建株（Stone等, Int J Cancer, 1978年），其不表达PSA，不具有可检测的激素敏感性，酸性磷酸酶呈弱阳性。DU145细胞也是新药研发中常用于评估药物细胞毒作用的细胞。在一种新型甲苯胺磺胺药物EL102的临床前研究中，Toner等[45]使用PC-3、DU145、22Rv1 和CWR22等4种前列腺癌细胞进行实验，证明了EL102的抗前列腺癌活性。

2.1.4 CWR22细胞系及亚系 CWR22细胞为雄激素依赖型前列腺癌细胞系，最初取自于Gleason评分为9的前列腺肿瘤骨转移患者（Wainstein等, Cancer Res, 1994年）。实验研究发现，使用该细胞系建立的异种移植瘤裸鼠模型其外周血中存在高浓度PSA。目前用于实验的CWR22细胞来自前列腺上皮细胞肿瘤，表达蛋氨酸和PSA，但不表达肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)。以此细胞系为基础，可得到一系列亚系，如雄激素非依赖型但对雄激素仍有反应的CWR22R细胞（Amler等, Cancer Res, 2000年） 、因CWR22细胞中AR突变而形成的雄激素非依赖型CWR22Rv1细胞（Sramkoski等, Dev Biol Anim, 1999年）和CWR22细胞中雄激素被剥夺而转变成雄激素非依赖型的CWR22Pc细胞[46]。Su等[47]给CWR22、CWR22Rv1和CWR22Pc等3种肿瘤细胞移植动物模型使用Src抑制剂dasatinib 或 KXO1，结果发现，Src抑制剂可减少CWR22肿瘤的复发。

2.1.5 MatLyLu细胞系及亚系 MatLyLu细胞最初来源于22月龄的成年Copenhagen鼠前列腺肿瘤，为一种HRPC细胞系。MatLyLu肿瘤生长很快，其具有高血管密度、高渗透性脉管系统、高水平VEGF和低肿瘤乏氧比例[48]。MatLyLu细胞静脉注射模型是入侵性强的肿瘤模型，其溶骨性骨骼转移发生率高，可用于建立前列腺癌转移模型（Blomme等, The Prostate, 1999年）。MLLB-1和MLLB-2细胞是从MatLyLu细胞系衍生而来，具有多药耐药表型，可耐受阿霉素、长春碱等抗癌药物，故常用于前列腺癌化疗耐药性的研究（Replogle-Schwab等, Anticancer Res, 1997年）。

2.1.6 TSU-Prl细胞系 TSU-Prl细胞最初来源于人上皮肿瘤，属于转移性前列腺肿瘤细胞株，为雄激素非依赖型，表达PAP，不表达PSA（Garde等, Cancer Lett, 1993年）。Shimizu等（Anticancer Res, 2001年）在TSU-Prl细胞中进行的实验研究发现，使用十字孢碱，可使TSU-Prl细胞周期停滞于G1期，并抑制周期蛋白依赖性激酶CDK2的活性。不过，该细胞系目前已较少使用。

2.2 动物体内模型

使用动物体内模型可进一步研究前列腺癌的发病机制、肿瘤侵袭与转移的过程以及药物治疗的有效性。按照建立方法的不同，前列腺癌体内模型可分为以下几种。

2.2.1 自发模型 家犬是第1个也是唯一被证实能自发形成前列腺癌的哺乳动物（Waters等, The Prostate, 1997年），其上皮内瘤发展到前列腺癌是一个连续进程，与人类前列腺上皮内瘤转变为前列腺癌的过程非常相似，可用于前列腺癌发病机制、组织异质性和骨转移以及睾丸激素对癌细胞的影响等研究[49]（又见：Cornell等, The Prostate, 2000年）。Huang等[50]考察了血管靶向光敏剂Tookad（Pd-bacteriopheophorbide，WST09）介导的光动力疗法（PDT）对犬科前列腺癌自发模型的疗效，结果表明，Tookad-PDT可通过破坏肿瘤血管而极为有效地发挥抗肿瘤作用。由于前列腺癌自发模型形成肿瘤的潜伏期长，肿瘤发生率低且不稳定，现在已很少使用。

2.2.2 移植模型 肿瘤移植模型是指采用各种方法将人或动物肿瘤细胞或组织接种到动物体内而建立的肿瘤模型，目前使用的肿瘤异种移植模型大多是用啮齿类动物造模，其造模成功率高，可控性好且实验周期短，也常用于前列腺癌移植模型的制作。Loddick等[51]在大鼠体内建立人雄激素依赖性前列腺癌移植模型，并给其使用2011年获美国FDA批准上市的抗前列腺癌药物醋酸阿比特龙(albiraterone acetate,商品名： Zytiga)，给药后7 d将其处死，观察模型鼠体内肿瘤生长情况。结果显示，给药组模型鼠体内肿瘤生长得到抑制，且作用机制研究表明，该药能减少模型鼠体内细胞色素P450的合成，从而降低体内睾酮水平，对CRPC也有很好的治疗作用。此外，有研究者使用CRPC异种移植小鼠模型考察了2012年获美国FDA批准上市的抗前列腺癌药物恩杂鲁胺（enzalutamide, 商品名：Xtandi）的体内活性[52]。

有研究者于1977年在裸鼠中建立了第1个可移植人前列腺癌PC 82系肿瘤模型（Hoehn等, The Prostate, 1980年），随后CWR系、LAPC系、LuCaP系及MDA系肿瘤模型的建立被陆续报道。目前常用于药物研究的建模方法是将人前列腺癌细胞皮下接种于裸鼠或SCID鼠，然后给药后处死，再进行解剖分析。近年来，应用荧光标记法等手段在肿瘤移植小鼠体内实时观测肿瘤细胞的生长和转移，已在药物体内研究中越来越普遍[53]（又见：Kalikin等, Cancer Biol Ther, 2003年）。此外，还有研究者将前列腺癌RM-1细胞移植于C57BL6小鼠，建立了免疫系统完整的荷瘤小鼠模型，用于考察免疫反应。

癌细胞转移尤其是骨转移，是对临床上前列腺癌治疗的重大挑战之一。采用肿瘤移植技术建立的前列腺癌转移模型可用于癌症发生发展的机制研究，但目前建立的此类模型为数不多，如Power等[54]在具有免疫力的小鼠中建立的前列腺癌骨转移模型、Fradet等[55]采用直接胫骨注射方法在SCID小鼠中建立的骨混合损伤模型、Yamamichi等[56]建立的肺部异种转移模型和Sarabia-Estrada等[57]通过注射荧光素酶阳性的人前列腺癌PC3-Luc细胞建立的大鼠脊椎异种转移模型。Landowski等[58]通过雄性SCID小鼠心脏内注射方法建立人前列腺癌细胞转移模型，证明特异性靶向整合素α6（ITGA6/CD49f）的功能阻断性抗体J8H可抑制前列腺癌细胞的骨转移。Klezovitch等[59]通过诱导移植瘤小鼠过表达细胞表面丝氨酸蛋白酶hespin建立起前列腺癌转移模型，Tang等[60]则利用这种前列腺癌的肺、骨、肝转移模型验证了hepsin的小分子抑制剂HepIn-13可减缓癌细胞在模型小鼠体内的发展与转移。

2.2.3 转基因模型/基因敲除模型 将由前列腺特异性大鼠probasin启动子驱动表达猿病毒40(simian virus 40, SV40)大肿瘤抗原编码区的基因转入小鼠体内，可构建转基因前列腺癌小鼠(transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate,TRAMP )模 型（Greenberg等, Proc Natl Acad Sci USA, 1995年）。Mazzoleni等[61]则对TRAMP模型进行了研究，结果发现，其病理进展与人前列腺癌相似，随时间推移，表现出从早期前列腺上皮内瘤到晚期腺癌及转移癌的各级演变特点。因此，该模型成为目前最常见的用于药物筛选和作用机制研究的前列腺癌转基因模型。Ajibade等[62]使用TRAMP模型进行的实验研究表明，维生素D能抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞的生长，但其长期治疗会增加癌细胞向其他器官扩散的风险。Josson等[63]使用TRAMP模型考察了β2-微球蛋白（β2-microglobulin）/血色素沉着对辐射敏感和化学治疗敏感的前列腺癌的影响。有研究者采用构建TRAMP模型的思路，使用不同的启动子，又构建了SP94-TGMAP、PSP-KIMAP、LADY和T121等前列腺癌转基因模型。且研究表明，其他癌基因，如c-Myc（Wang等, Cancer Cell, 2003年）、ERG[64]、Akt（Majumder等, Proc Natl Acad Sci USA, 2003年）、Arv567es[65]等的基因异常表达，也可用于构建前列腺癌转基因动物模型。此外，运用Cre-LoxP系统、基因同源重组等方法实现目的基因的敲除，可获得前列腺癌基因敲除动物模型，而敲除的目的基因既可以是抑癌基因，也可以是信号通路中的关键蛋白表达基因。PTEN是常见的抑制人类肿瘤突变的基因，Mirantes等[66]研究发现，通过鸡的actin启动子控制，用三苯氧胺诱导去除PTEN，可导致前列腺上皮内肿瘤快速形成。由于转基因模型的技术难度和成本较高，目前该类模型主要用于疾病机制的研究，而在药物筛选方面的应用则少于移植模型。

2.3 药物临床疗效评估指标

在癌症治疗领域，总生存期(overall survival, OS)或中位生存期是药物疗效评估的金标准，而对于抗前列腺癌药物，OS是其最主要的有效性终点指标[67]；此外，无进展生存期（progression-free survival，PFS）也是最为常见的主要临床疗效终点指标，为可能预测OS临床获益的替代指标[68]，其优点是比OS观察所需时间短且样本量少，其缺点是不如OS精确。

几乎所有前列腺癌患者在死亡时均发生了骨转移，因此骨转移事件（skeletal-related events，SRE）成为抗前列腺癌药物临床试验中较为特别的临床评估指标，是否能遏制骨转移的发生是评判药物临床收益的直接依据之一。2012年美国麻省总医院癌症中心在CRPC患者中进行的一项Ⅲ期临床研究结果显示，地诺单抗组和安慰剂组受试者的OS无显著差异（43.9个月vs 44.8个月），但地诺单抗组受试者的无骨转移生存期较安慰剂组显著延长（29.5个月vs 25.2个月）；而且，地诺单抗组受试者出现骨转移的时间也较对照组显著延长（33.2个月vs 29.5个月）[69]。地诺单抗已于2013年获美国FDA批准用于降低前列腺癌患者的骨折风险。

除以上主要终点指标以外，PSA水平、实体瘤治疗反应评价标准（RECIST）、至PSA进展时间等均成为抗前列腺癌药物临床收益评价的次要终点指标；一些探索性终点指标，如疼痛缓解，也在药物获批时作为重要的支撑数据；而一些新的评估指标，如PSA倍增时间（PSADT），尚在研究中[70]。

3 结语与展望

综上所述，前列腺癌治疗靶点的研究已较为成熟，其中PSA等前列腺癌特异性抗原作为药物靶点的研究与应用较为广泛。随着前列腺癌治疗靶点研究的深入，除传统的P13K/Akt和MAPK信号通路以外，越来越多与前列腺癌相关的信号通路被发掘并用作药物靶点，如与前列腺癌转移和侵袭相关的Wnt/β-catenin通路以及与肿瘤生长、侵袭和转移相关的RhoA/ROCK信号通路和在肿瘤发生发展中起重要作用的Hedgehog通路信号分子——膜受体蛋白SMO的拮抗剂在前列腺癌治疗中的应用。目前，前列腺癌的体外研究使用模型主要为LNCaP细胞模型，因为该细胞能较好地模拟临床前列腺癌细胞从依赖型向非依赖型的转变过程。然而，用于药物药理药效学评估的免疫系统完善的前列腺癌动物模型较为缺乏。随着肿瘤免疫疗法在前列腺癌治疗上的突破，预计今后前列腺癌疫苗评估所用动物模型以及与药物临床研究终点相关生物标志物的研究将成为关注焦点。

目前仅有醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺等极少数获美国FDA批准上市的抗癌药物可对抗mCRPC这一致命性疾病，延长患者生存期。面对日益增长的前列腺癌发病率和死亡率，晚期前列腺癌治疗药物的开发还有很大空间，该类药物的研发将逐渐从单一的内分泌疗法相关药物向多靶点和免疫治疗剂方向发展。

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Therapeutic Targets for Prostate Cancer and Evaluation System for Pharmacology and Pharmacodynamics of Related Drugs

WANG Huaqian1, LI Xiang1, DENG Shengcheng1, HE Huahong2, ZHENG Xi1, ZHENG Duo3, JIANG Sheng4, WANG Ting5
(1. Allan H. Conney Antitumor Laboratory, Guangdong University of Technology, Guangzhou 510006, China; 2. Pharmacology Laboratory, Guangzhou Institute for Drug Control, Guangzhou 510160, China; 3. School of Medicine, Shenzhen University, Shenzhen 518052, China; 4. Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510530, China; 5. Guangzhou Weierman New Medicine Development Centre, Guangzhou 510630, China)

High incidence of prostate cancer (PCa) always exists in men in Europe and America. In China, the incidence has trended towards rapid rising with the acceleration of the social aging process especially in the developed cities in recent years. It is estimated that the peak incidence will occur and PCa will become the largest cancer killer in men in the next 10 years. Now the lack of effcacy and much toxic side effects of the drugs for the treatment of PCa, especially for advanced PCa, are the most disturbing problem for doctors and patients. So the development of anti-prostate cancer drugs with high effcacy and low toxicity has important practical signifcance. The therapeutic targets for prostate cancer and the evaluation system for pharmacology and pharmacodynamics of related drugs, including in vivo and in vitro model and clinical effcacy evaluation criteria, have been summarized here so as to provide reference for the research and development of anti-prostate cancer drugs.

prostate cancer; therapeutic target; in vitro and in vivo model; clinical trial evaluation criterion

R737.25; R96

A

1001-5094（2014）07-0507-08

接受日期：2014-06-29

*通讯作者: 王霆, 高级工程师;

研究方向: 新药研发;

Tel: 020-38868707; E-mail: wt1965@qq.com