早期膝关节骨性关节炎的康复治疗进展

向 静综述，胥方元审校（泸州医学院附属医院康复科，四川泸州646000）

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）常多见于中老年患者，其发病机制尚不明确，可能与肥胖、炎症、创伤、使用过度等因素有关。主要病理特征是关节软骨病变，软骨下骨坏死和骨质增生。临床表现为膝关节疼痛、肿胀、无力、活动受限等。保守治疗或手术治疗的目的是减轻症状，改善关节功能，维持生活质量。大多数情况下首选保守治疗，尤其是对无明显损伤和合并有需手术治疗的畸形的早期KOA 患者。有效的治疗方法很多，包括非药物治疗（如改变生活方式、锻炼、物理治疗等）、药物治疗（如消炎止痛药，改善病情的药物等）以及各种向关节腔内注射药物以恢复关节功能的方法等，现将早期KOA 的康复治疗进展综述如下。

1 非药物治疗

1.1 减肥 肥胖是KOA 发病的一个危险因素，最早在1945 年有研究表明，肥胖与KOA 有很大的关系。Coggon 等[1]在一项675 例的病例对照研究中发现，体质量指数（BMI）≥30 kg/m2的人患KOA的风险是正常体质量者的6.8 倍，并且当其体质量增加时，患病风险呈指数增加。BMI 增加的同时影响人体平衡、肌肉力量、步态，尤其是与地面垂直的作用力。肥胖对KOA 的影响不仅是在生物力学、肌力、步态上，而且会影响脂代谢，同时影响骨代谢。减肥在KOA 康复治疗中起到有效的辅助作用。减肥能够减低有症状KOA的危险因素，降低在软骨退变中起重要作用的促炎性细胞因子和脂肪因子。Christensen 等[2]在一项队列研究中发现，通过低能量摄入减轻11%体质量的患者相对于控制饮食体质量减轻仅4%的患者而言，骨关节炎评分指数增加了2 倍。他们还通过其他实验得出结论，减肥对于KOA 患者能很大程度地减少残废，体质量减少至少10%能带来中等至较好的临床效果，特别是对于肥胖的KOA 患者，减肥是首选的治疗方法。Messier 等[3]进行的临床单盲对照试验发现，适度减肥与运动训练相结合，与单独减肥或运动比较，能更好地改善疼痛和关节功能。对于KOA 患者，短期或长期有氧和抗阻力训练是安全和有效的。常用的锻炼方案是每周3次，或每天1 h。对于有剧烈疼痛的KOA 患者，连续的膝关节负重行走是很困难的，开始时可让患者参与短期训练，同时，患者行走30～40 min 后，应休息一段时间[4]。Jenkinson 等[5]将389 例KOA 患者随机分为节食组、运动组、节食加运动组和对照组，分别于6、12、24 个月使用骨关节炎量表、健康状况调查问卷（SF-36）和抑郁指数进行评估，发现单独控制饮食与抑郁缓解相关，与膝关节疼痛缓解无关。因此，他们强烈建议，运动结合控制饮食减轻体质量的同时，还要关注其他疾病，如抑郁症的治疗等。分析上述观点认为，适量运动结合控制饮食能更有效地控制体质量，可作为治疗的首选，同时，还应关注患者其他疾病。

1.2 运动治疗 KOA 的发生和发展与膝关节周围神经和肌肉系统相关联，神经和肌肉的保护机制损害会引起关节内应力不均衡，本体感觉损害，关节稳定性下降，从而引起早期关节退变，进一步导致关节运动的准确性和稳定性下降。KOA 患者股四头肌肌肉萎缩，力量减弱，关节本体感觉系统损害，影响关节的稳定性。Hale等[6]研究发现，在严重KOA 患者中存在一种股外侧肌、腘绳肌、股内侧肌共同收缩的模式，中度KOA 患者仅在步行周期中站立相早期存在共同收缩。股四头肌无力和激活能力下降、本体感觉损害、肌肉收缩模式的改变与KOA 发生和发展关系密切，神经和肌肉功能障碍可能是KOA 发生的原因之一，值得更深入研究。

对于KOA 的康复治疗主要集中在功能训练上，主要以股四头肌为代表的伸膝装置的康复锻炼为主。主要的运动疗法包括改善关节活动度、肌力强化，以及协调、提高有氧运动能力、改善平衡能力和本体感觉。Silva 等[7]进行的一项系统回顾和Meta 分析表明，低至中度的锻炼能减轻KOA 关节置换前的疼痛，疼痛减少是中等的；而且女性KOA 患者在经过运动疗法后在平衡力方面有很大提高。其他一些关于KOA 患者锻炼的效果研究提供了不同锻炼方法的效果， 这些研究有助于为患者制定个性化的锻炼方法。Wang 等[8]在一项84 例KOA 患者参与的随机对照试验中，比较了陆地锻炼和水上锻炼的优越性，每组患者持续锻炼60 min，每周3 次，持续12 周。提示2 项干预均能有效减轻疼痛，改善功能，提高患者生活质量，但并未发现水上锻炼在减轻疼痛上优于陆地锻炼。该研究表明，临床医生给KOA 患者选择陆地或水上锻炼时，可依据患者喜好或便利等决定。

Sayers 等[9]进行了一项涉及33 例成人KOA 患者的初步研究，对比高速力量和低速强度锻炼对于功能和疼痛的改善情况，12周后，二者改善程度相当，但高速力量锻炼者的肌力增加更明显。随着对KOA 患者治疗的重视，相同的一般运动像最开始一样被广泛推荐给患者，在开始时没有足够重视其他因素，如骨性关节炎的结构力学等。由于这个原因，以生物力学和神经、肌肉原理为基础的神经、肌肉锻炼越来越引起研究者的兴趣。并非所有KOA患者均适合肌力强化治疗，有研究表明，膝关节对线不良和关节松弛的患者会出现症状加重，但有待更深入的研究。

1.3 物理治疗 膝关节炎物理治疗的主要目的是增加局部血液循环，减轻疼痛，缓解肌肉紧张，改善关节功能。物理治疗适合于药物不能耐受或不能缓解症状的联合治疗，以及对提高肌力、改善关节活动范围无明显作用者。理疗形式有多种，如激光超短波、运动疗法、健康教育、臭氧疗法、电疗等。急性期关节肿胀、疼痛，以消肿、止痛为主，可采用无热量超短波或微波疗法；慢性期可选用温热或微热超短波治疗，改善局部血运。Mascarin 等[10]将40 例KOA 患者随机分为三组：运动疗法组、超声波组和电疗组，治疗12 周，每周2 次，然后对患者6 分钟步行试验（six-minute walk test，6-MWT）的活动范围、疼痛程度、骨关节炎指数等进行评价，结果发现，3 种治疗方法均能减轻疼痛，改善骨关节炎指数，运动疗法组和超声波组患者6-MWT 步行距离明显远于电疗组。短波治疗KOA 是临床常用的治疗方法，脉冲短波被认为可减轻水肿和炎症，增加局部细胞活力，增加纤维蛋白和胶原沉积，提高组织再生。Fukuda 等[11]通过121 例KOA 患者随机对照试验发现，脉冲短波治疗3 周，每周3 次，在短期内能有效减轻疼痛和改善关节功能，其疗效优于对照组，而大多数物理治疗仅能缓解症状，不能改善退变的关节软骨结构。

一个更值得关注的问题不再是怎样缓解临床症状，而是通过物理治疗促进早期KOA 患者关节软骨的修复和再生。虽然临床试验需要物理治疗证明对早期KOA 的有效性，但临床前试验将以下治疗方式作为进一步的研究方向，如脉冲电磁场（pulsed electromagnetic fields，PEMFs）、低强度脉冲超声（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）、体外冲击波（extracorporeal shock wave therapy，ESW）等。对于PEMFs 的研究，最近的体外实验表明，使用特定的暴露参数表现出对人关节软骨的保护作用，特别是在KOA 早期阶段，可增加蛋白多糖的合成和降低促炎性细胞因子分解代谢活性[12]。有研究表明，PEMFs 能保护关节软骨形态，抑制关节软骨硬化，减缓关节炎损伤的进展。Fini 等[13]的研究进一步证实，即使在严重KOA 患者，PEMFs 同样有保护软骨、减缓损伤进展的作用。最近的一项早期KOA 患者的临床试验表明，这种治疗能更快地恢复功能，减轻疼痛，随访12 个月，能改善患者生活质量[14]。Gurkan等[15]研究了LIPUS 对于豚鼠关节炎的损伤作用，结果显示，在人类特发关节炎的动物模型上，LIPUS 能减缓关节软骨退变的进度。Naito 等[16]在大鼠关节炎模型上研究了LIPUS 对于关节软骨的作用，结果表明，LIPUS 增加Ⅱ型胶原合成很可能是通过活化、诱导软骨细胞和Ⅱ型胶原蛋白mRNA 的表达，从而显示出软骨保护作用。

物理治疗大多数缓解关节炎症状，但不能改变病情发展。尽管一些临床前试验数据就物理疗法（特别是PEMFs 和LIPUS）对软骨修复和减缓KOA 进展的作用在动物模型方面已得到证明，但尚缺乏临床实践，需要进一步研究确认这些初步的研究结果。

2 口服药物治疗

大约80%KOA 患者因为持续的关节疼痛而限制其日常活动。药物治疗作为最常用的治疗方式之一，可改善患者生活质量。以乙酰氨基酚为首选的口服止痛剂，其主要机制是抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX），可用于中度疼痛的关节炎。非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是目前使用最广泛的治疗药物，大多数NSAIDs 是COX 的非选择性抑制剂（COX-1和COX-2），其抗炎作用与抑制COX-2 有关。NSAIDs 与对乙酰氨基酚有相似的功效，最主要的并发症是上消化道出血、穿孔等。塞来昔布等是选择性COX-2 抑制剂，有相同的止痛效果，并且具有更小的消化道不良反应。非选择性NSAIDs 有更大的胃肠道风险，但其更便宜，选择性NSAIDs 产生心血管不良事件的概率更高，因此，在选择时需要对患者进行上述风险评估[17]。一些研究表明，非选择性NSAIDs 药物对关节软骨具有不良反应。Bartels 等[18]在年龄大于55 岁、以核磁共振为基础的研究中表明，使用非选择性NSAIDs 的患者比不使用者胫骨软骨缺损率高3 倍多。相反，在使用选择性COX-2 抑制剂的患者中有60%软骨缺损延缓3 年以上。基于目前有限的循证医学依据得知，非选择性NSAIDs 可能具有不良反应，选择性COX-2 抑制剂可能对膝关节软骨有利。

另一类慢作用改善症状的药物可用于早期KOA 的治疗，主要包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因等。硫酸氨基葡萄糖被认为是第一个改变KOA 病情的药物，近年来多项研究证实，该药既能抗炎、止痛，又能延缓KOA 的发展。双醋瑞因在体内外能抑制促炎性细胞因子——白介素-1（interleukin-1 IL-1），改善骨、关节炎症状和关节软骨结构。最近的一项Meta 分析表明，服用双醋瑞因6 个月后抗炎效果显著，其可作为那些不能服用NSAIDs 类药物患者的替代治疗，主要不良反应为腹泻，但目前还无证据显示其能抑制KOA 的进展[19]。口服药物治疗KOA 历史久远，能缓解疼痛，效果肯定。在众多药物中，目前仅有证据显示硫酸氨基葡萄糖能减缓KOA 的发展。

3 注射治疗

可用来注射治疗KOA 的有皮质类固醇激素、透明质酸、富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）、间充质干细胞等。关节腔内注射糖皮质激素可缓解急性关节疼痛，促进关节肿胀的消退。但糖皮质激素可能会抑制软骨糖蛋白合成，使软骨损伤加重，甚至可能使正常软骨退变，应避免多次长期使用。加拿大Cochrane（科克兰）的一项研究评估了注射糖皮质激素的效果及安全性，表明糖皮质激素与安慰剂比较，在减轻疼痛和患者整体评价上更有效，但对于膝关节功能改善无差别[20]。

透明质酸钠（hyaluronic acid，HA）是人体的一种大分子糖胺多糖，在滑膜关节的关节软骨和关节滑液中含量较高。HA 关节内注射可恢复关节滑液的正常黏弹性和润滑功能，激活软骨组织的自身修复过程，抑制软骨基质的分解，增加蛋白多糖聚集，诱导内源性透明质酸钠的产生。Bannuru 等[20]的一项Meta 分析结果表明，KOA 应用HA 和糖皮质激素治疗4 周时效果相同，超过8 周时，HA 更有效。Paker 等[21]比较了经皮神经电刺激与注射HA 治疗有症状的KOA 患者的效果，长期随访发现，HA 组患者骨关节炎指数更高，但生活质量改善无差异。

近年来，新的基于自体血液衍生物的注射方式给软骨退化、关节炎的治疗带来新的前景。IL-1 几乎参与骨性关节炎病变的各个方面，减少或降低IL-1 的生物学效应能减轻软骨退变。自体血中内源性的白介素-1 受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）能拮抗IL-1 的生物学效应，在减缓关节软骨退变、骨关节炎进展中起重要作用[22]。

最近，另外一种血液衍生物——PRP 能刺激软骨修复，已得到越来越多的关注。Kon 等[23]认为，PRP 促进软骨修复的机制为释放储存在α-颗粒中的大量生长因子参与调节软骨修复。PRP可以是以简单、最小损害获得高浓度的自体生长因子，同时，其可以很简单和安全地直接用于损伤部位。Wang-Saegusa 等[24]报道随访了261 例患者在所有临床评分方面均具有很大改善，73.4%患者症状在6 个月得到改善。Kon 等[25]初步研究了100 例KOA患者用PRP 治疗的安全性及疼痛减轻、功能改善等效果，随访2 年，结果提示，患者关节功能总体恶化，平均受益时间仅9 个月。然而，更长时间的效果观察发现，对于无症状的早期KOA 患者有更好的效果，表明早期KOA 患者可能从治疗中受益。

干细胞因其具有自我更新和多向分化潜能已越来越多地应用于临床。在整形外科，成人间充质干细胞（adult mesenchymal stem cells，MSCs）已成为一种拥有巨大潜力的细胞类型而作为一种基本治疗性细胞。但缺乏相应临床试验的文献报道。

综上所述，注射治疗临床效果较好者为糖皮质激素和HA，但糖皮质激素因其并发症而不能多次使用，国内尚缺乏PRP、MSCs 治疗KOA 的临床试验报道，这将是新的治疗选择，需要更多的实践证明。

4 新的治疗方式

对于早期KOA 有许多新的治疗策略，主要包括促进合成代谢和抑制分解代谢两方面。成纤维细胞生长因子-18（fibroblast growth factor-18，FDG-18）能促进关节软骨合成，在动物骨性关节炎模型中FGF-18 刺激软骨形成，增加了关节软骨厚度，从而减少了软骨退化分数，同时，增加了软骨下骨重塑并存在剂量依赖关系[26]。通过抑制分解代谢的方式，包括抑制选择性的分解代谢酶，如基质金属蛋白酶、组织蛋白酶k 抑制剂，以及降解细胞因子和抑制不同的信号传导通路。同样有证据表明，二膦酸盐类、降钙素和雌激素能调节关节软骨的早期退化，如利塞膦酸钠已显示出能减少软骨退化的生物学标记[27]。

5 小 结

近年来， 虽然已有大量药物及各种物理治疗方法用于KOA的治疗，但其目的均是缓解症状，改善关节功能，减少畸形，并不能完全治愈疾病。目前，对于软骨保护、软骨增殖以及疾病调节模式大部分是不知道的，因此，对于早期KOA 患者的治疗方案必须避免损伤关节软骨。新的物理疗法正在成为可行的治疗方案，新颖的生物方法正在研究中，并有望成为新的治疗方式。随着对软骨退变分子机制越来越多的了解，可能将会产生靶向治疗方法，不仅可提高关节内部平衡，还可抵消退变，诱导再生过程，尤其适用于早期KOA 患者的治疗，但需要大量实验加以证实。

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