人GLP－1类似物在急性冠状动脉综合征的应用研究进展

邓根群 综述 郑晓群 审校

(大连市中心医院心内四科，辽宁大连116033)

多项临床研究表明，无论既往有无糖尿病史，住院时伴有高血糖的急性冠状动脉综合征(ACS)患者其发生心力衰竭、心源性休克及死亡的风险远大于无高血糖者;既往多认为ACS发病时检测出高血糖可能与应激有关。然而，2002年GAMI研究证实，急性心肌梗死(AMI)患者约2/3确实存在糖代谢异常。这些AMI患者分别在出院时、出院3个月和12个月作口服葡萄糖耐量试验，高血糖分别占总人数的67%、66%和65%，高血糖人群一直维持“2/3”规律。说明AMI时高血糖，近2/3是慢性高血糖，而不是一过性的应激反应所致[1－6]。ACS急性期高血糖通过降低缺血预适应，增强氧化应激、炎症及免疫反应，促进血小板活化、损伤内皮功能及限制侧支循环的开放而损害左室功能[7－10]。静脉胰岛素强化降糖治疗虽有效，但医生往往因担心胰岛素引起的低血糖危害而忽视了血糖的管理，新的既可降低高血糖又不至于发生低血糖的降糖药物胰高血糖素样肽－1(glucagon－like peptide－1，GLP－1)越来越引起心血管专家的关注。多项研究表明，GLP－1可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，改善β细胞功能，同时减少低血糖风险;更重要的是，GLP－1还可改善多种心血管危险因素，对心血管系统起到保护作用，现就人GLP－1类似物在ACS的应用现状做一综述。

1 GLP-1的生理作用

人们很早就认识到口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉葡萄糖所引起的胰岛素释放，这种现象被称为“肠促胰素效应”[11]。GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)均属于肠促胰素，但GIP对α细胞无作用，且2型糖尿病患者的β细胞对GIP反应显著下降，因而限制了GIP的临床应用。GLP-1是一种肠肽类激素，由30个氨基酸残基组成，是在研究小肠分泌物过程中发现并分离的，由肠道L细胞分泌，受进食及神经内分泌等多种因素调节。GLP-1通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合，发挥下列生理作用:促进胰岛素的合成和分泌，抑制β细胞凋亡，促进p细胞的增殖和新生，抑制胰高糖素分泌，减少食物摄取，延缓胃排空，增强外周组织的葡萄糖利用和减少肝糖输出[12]。GLP-1的生理作用和2型糖尿病患者GLP-1分泌减少的现象，表明其可作为2型糖尿病治疗的崭新武器。多项基础和临床研究表明，GLP-1可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，改善β细胞功能，同时减少低血糖风险;更重要的是，GLP-1还可改善多种心血管危险因素，对心血管系统起到保护作用，进而使糖尿病患者获得多种临床收益。GLP-1在体内易被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ)降解，半衰期 2 min左右。DPP-Ⅳ是一种丝氨酸蛋白酶，可特异性识别GLP-1的N末端第二位丙氨酸残基，并从此处切除二肽使GLP-1失活。针对内源性GLP-1的优点和不足，人们从GLP-1受体激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂两方面进行新药设计。

2 人GLP-1类似物的开发

天然GLP-1可因体内DPP-Ⅳ的作用而迅速降解，半衰期不足2 min，其用于临床，除持续静脉或皮下注射之外无其他给药途径。针对GLP-1的分子结构改造是近年来药物开发的热点，陆续成功开发上市的人GLP-1类似物疗效显著，国内已上市的有:艾塞那肽(exenatide)，从美洲毒蜥蜴唾液腺中提取的生物活性肽exendin-4，由39位氨基酸构成。其与天然GLP-1具有53%的同源性，且与GLP-1受体的亲和力更强。其位于第8位的甘氨酸取代了原来的丙氨酸，可对抗DPP-Ⅳ的降解，作用时间长。在exendin-4基础上合成的艾塞那肽，半衰期为2.4 h，每日2次皮下注射，基本保留了天然GLP-1的生理效应。利拉鲁肽(liraglutide)与人GLP-1的同源性达97%，其分子结构中第34位赖氨酸被精氨酸取代，并附加了一个游离脂肪酸衍生物，可增强与白蛋白的非共价结合以及抗DPP-Ⅳ降解的能力，从而可延缓皮下注射部位的吸收与肾脏的清除。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽起效较慢，作用时间更长，半衰期达12 h，可采用每日1次注射给药，且剂量≤1.9 mg/d，安全有效。

3 GLP-1在ACS应用的基础研究

GLP-1的主要生理功能是改善血糖控制，但越来越多的证据表明，GLP-1还可通过与啮齿类动物和人类的心血管组织表达的GLP-1受体结合，发挥广泛的心血管保护作用，如改善内皮功能，促进心肌梗死后功能恢复，增加左室心功能和射血分数等;同时，GLP-1还对扩张型心肌病、高血压性心力衰竭和心肌梗死的实验模型的心功能起到改善的作用[13]。为了明确AMI再灌注后GLP-1输注是否可恢复心肌功能，Nikolaidis等[14]将6只狗的冠状动脉左旋支闭塞10 min后进行24 h GLP-1再灌注，并就冠状动脉血流量和局部室壁厚度与8只对照治疗狗进行比较。结果表明，缺血再灌注期间输注GLP-1后，心脏的局部室壁运动早期恢复，局部收缩功能完全恢复，并且无再灌注心律失常发作。因此，GLP-1可保护心肌缺血性损伤，增加心肌顿抑的恢复。一项实验对经过7 d GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽)、生理盐水和二甲双胍预处理的小鼠进行手术闭塞诱导心肌梗死，以评价各种预处理对冠状动脉闭塞结果的影响。心肌梗死28 d后将小鼠处死并进行测量，结果表明，利拉鲁肽增加心肌梗死小鼠的生存率，同时减少心脏破裂和梗死面积，并改善心排血量。Zhao等[15]通过对大鼠体外正常心脏和心脏缺血/再灌注模型进行研究发现，GLP-1可直接作用于心脏，除降低心肌收缩力、增加左心室灌注压外，GLP-1还通过增加一氧化氮的合成显著增加心肌葡萄糖的摄取和葡萄糖转运体-1的易位;GLP-1还加快了缺血30 min后心脏功能的恢复，尤其是使左心室舒张末期压力得到了显著改善。周雪[16]也通过体外试验证实了GLP-1可直接作用于心肌细胞，对缺氧/复氧诱导的心肌细胞损伤产生一定的保护作用，其保护作用可能主要通过抑制心肌细胞的凋亡而产生，并且GLP-1对凋亡的抑制作用可能与其对caspase-3相关凋亡或抗凋亡途径的调节有关。目前关于GLP-1对心肌保护作用的具体机制还未阐明，鉴于多项研究己证实GLP-1可以对抗胰腺β细胞的凋亡，而GLP-1不仅存在于胰岛细胞，还广泛存在于心肌细胞，由此推测，GLP-1对于心肌的保护作用可能与其抑制心肌细胞凋亡有关。

4 GLP-1在ACS应用的临床研究

目前，GLP-1在ACS中应用的临床研究也取得了良好的效果，为这类药物在心血管领域的应用提供了进一步的依据。Nikolaidis等[17]的研究结果表明，GLP-1连续静脉输入可改善行成功经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的 AMI患者的左心功能，Read等[18]在一项队列研究中，观察了有左前降支单支血管病变的ACS患者行择期PCI时，应用 GLP-1(7～36)对球囊阻塞血管造成的缺血再灌注损伤及对心功能的影响，结果表明，GLP-1应用较对照组显著改善缺血造成的左心功能下降和心肌顿抑。另一项应用DPP-Ⅳ抑制剂sitagliptin的临床研究也表明了可改善冠心病患者由多巴酚丁胺负荷造成的心肌顿抑[19]。但以上研究样本量都较小，目前尚缺乏大样本的关于GLP-1在ACS应用的临床研究。

5 前景展望

目前研究已证实，GLP-1在改善血糖控制的同时，具有广泛的心血管保护作用，可改善内皮功能，促进心肌葡萄糖摄取，增加左室心功能和射血分数，还能够恢复慢性心力衰竭和血管成形术后心肌梗死患者的心脏收缩功能。对长效GLP-1类似物利拉鲁肽进行的随机临床试验(Liraglutide Effect and Action in Diabetes，LEAD系列研究)，进一步表明，每日1次利拉鲁肽在安全有效降低血糖和改善β细胞功能的同时，还可显著改善体质量、血压、血脂等心血管危险因素，可望减少心血管疾病的发生、发展，提高糖尿病患者的预期寿命。为了进一步验证利拉鲁肽对心血管的保护作用，在LEAD 1～6的基础上已启动全球多中心长达5年的大样本以观察心血管事件为终点的LEADER研究。正在进行的临床试验还有TECOS(2008～2014)、SAVOR-TIMI-53(2010～2015)、EXSCEL(2010～2016)，相信这些临床试验能为GLP-1及其长效类似物在心血管保护方面提供更多的信息和数据，必将为ACS的诊疗开辟新的篇章。

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