高危肥厚型心肌病患者的治疗策略

孟璟 综述 胡厚源 审校

(第三军医大学西南医院心内科，重庆400038)

1 肥厚型心肌病概述

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种较为常见的原发性心肌病，其人群患病率为0.2%，是以不能解释的、无心室腔扩张相关的左心室肥大(心脏彩超提示左室壁厚度≥15 mm)为特征并且无其它导致心室肥大的心脏疾病或系统性疾病证据，或基因型阳性但可能无明显心室肥大的表现型阴性的疾病[1-2]。通常根据左室流出道有无梗阻可将HCM分为梗阻性(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)和非梗阻性两大类。70%的HCM患者在静息或激发状态下存在左室流出道梗阻[3]。因此，在评估HCM患者危险程度和预后方面，左室流出道梗阻被看作是一个重要的独立预测指标[4]。

HCM同时是一种常见的遗传性疾病，属常染色体显性遗传[5]。HCM与编码肌小节蛋白的基因发生突变有关，肌小节突变见于60% ～70%具有家族史的儿童和成年患者，以及30% ～40%的散发病例[6];迄今已确定了1 000多个突变位点，并证实β肌球蛋白重链(MYH7)和肌球蛋白结合蛋白 C(MYBPC3)是HCM两个最常见的致病基因，约占肌小节基因突变的80%[6]。具有MYH7基因突变的患者90%以上为错义突变，而MYBPC3基因突变的患者则以无义突变和移码突变为主[7]。此外，10% ～15%的HCM患者是由编码肌钙蛋白I、肌钙蛋白T、α-原肌球蛋白的基因发生突变所引起[8]。虽然HCM是一种典型的具有孟德尔遗传规律的单基因遗传病，但该病在遗传和临床表现上却具有明显的异质性。也就是说其表型可能并不仅仅只是由某一确定的基因发生突变所决定，基因修饰、环境等因素对其也有一定的影响。尽管如此，基因型与表型之间仍有一定关联。一般而言，具有MYBPC3基因突变的患者症状较轻，发病较晚，心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)的发生率较低。具有MYH7基因突变的患者往往心肌肥大较重、症状较明显，且发生猝死等恶性事件的可能性较大[9]。具有多个基因突变的患者往往发病年龄小，心肌肥大程度重;与仅有单个基因突变的患者相比，即便是在缺乏危险因素的情况下，这部分患者发生SCD的风险也明显增大[10-11]。鉴于HCM是一种具有遗传异质性的心脏病，且各个年龄阶段可表现出不同的临床症状和进展情况，故针对有SCD家族史的高危患者，进行合理的诊治尤为重要。

2 HCM的危险分层

SCD、心力衰竭及血栓形成是HCM患者的主要死亡原因[12]。其中每年SCD的发生率为0.8%，特别是在早期成年阶段，SCD发生率明显增加[13]。

通过分析大量心电图和来自于埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的心腔内电图的数据信息，表明心室颤动是HCM患者发生SCD的主要原因[14]。故预防SCD的首要环节就是正确识别具有高风险的HCM患者，并对其进行SCD的危险分层。2011年ACCF/AHA关于HCM的诊断和治疗指南中已明确提出SCD的危险分层因素[1，15]:(1)既往有心室颤动、持续性室性心动过速或SCD事件;(2)有SCD家族史;(3)不能解释的晕厥;(4)动态心电图记录到3个或3个以上心率≥120次/min的非持续性室性心动过速;(5)最大左心室壁厚度≥30 mm;(6)运动试验中血压异常反应，表现为收缩压不增加或进行性下降。此外，其他一些临床特征(如左室流出道显著狭窄、心房颤动、左房扩大、心肌缺血、基因型、左室心尖部室壁瘤等)也被认为是SCD的危险因素。尽管目前HCM的危险分层策略不能对SCD等危险事件进行准确预测，但仍有一定的帮助。

3 HCM的治疗

鉴于HCM在临床表现上具有明显的异质性，故应对患者进行个体化治疗。主要包括3个方面:(1)症状管理;(2)SCD的危险分层;(3)咨询和筛查(包括推荐恰当的运动及生活方式、家庭成员的筛查及遗传咨询)[6]。目前HCM治疗的主要目的是缓解症状、改善运动耐量和预防猝死[1]。可供选择的治疗方案包括药物治疗、室间隔心肌酒精消融术(alcohol septal ablation，ASA)、心脏起搏治疗(DDD)、室间隔心肌切除术(surgical septal myectomy，SSM)、以及心脏移植术。同时，对具有猝死等高危因素的患者可行ICD治疗。

3.1 无症状HCM患者的治疗

有很大一部分HCM患者并没有表现出明显的临床症状，且大多数患者都能达到正常寿命[16]。但医务工作者仍需告知患者尽可能避免剧烈活动及竞技类运动，对患者进行SCD危险分层，并对其一级亲属进行筛查。同时，指南也指出，对无症状的HCM患者，无论其梗阻的严重程度，均不建议行SSM或ASA[1]。

3.2 有症状HCM患者的治疗

3.2.1 药物治疗

劳力性呼吸困难和胸痛是HCM患者最常见的症状。由于β受体阻滞剂具有负性肌力及减慢由于交感神经介导的心动过速等作用[17]，而被作为一线用药。但对于心率慢或具有严重传导阻滞的患者，β受体阻滞剂应慎用;若使用，应根据患者情况严格把握药物剂量。

对不能耐受β受体阻滞剂或疗效不佳者，可考虑服用L型-钙通道阻滞剂。这类药物通过负性肌力作用来减弱心肌收缩力、改善心肌顺应性、缓解流出道梗阻、增加心室充盈及减轻心肌缺血缺氧症状[17]。其中，维拉帕米在缓解症状方面有较好的效果，但其是否能改善舒张功能尚存在争议;地尔硫 也有改善心室舒张功能、减少或防止心肌缺血的作用[1，18];但对伴有严重流出道梗阻、肺动脉楔压升高、以及低血压的患者，维拉帕米和地尔硫 都应该慎用[1]。同时，当β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂联用时，由于两者都具有负性肌力作用，可能共同抑制心肌收缩，存在导致严重窦性心动过缓或高度房室传导阻滞的可能性，故应慎用[19]。

丙吡胺是一种具有较强负性肌力作用的Ⅰa类抗心律失常药物，对于服用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂后，症状无明显改善的重症HOCM患者，单用或联合丙吡胺进行治疗，可有效改善症状[18，20]。

3.2.2 侵入性治疗

对于症状重、药物疗效不佳、左室流出道严重梗阻[静息或激发压差≥50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]的患者，指南则推荐行侵入性室间隔减薄治疗[1]。主要包括SSM和ASA。在有经验的大型医疗机构，SSM是有明显症状、药物治疗无效的HOCM患者的首选方案。尤其适用于年轻且健康状况良好、室间隔显著增厚、伴有需外科手术治疗的其它心脏疾病(如严重二尖瓣关闭不全)的患者。ASA作为一种有效减轻HOCM患者左室流出道梗阻的介入治疗方法，已逐渐成熟并得到广泛开展，其近远期疗效均已得到肯定[21]。对有外科手术禁忌证或存在高龄等危险因素而不适于行SSM者，则建议行ASA[1]。

国外已有大量文献报道，通过对行ASA的HOCM患者进行长期随访，表明ASA可显著改善患者的临床症状和心脏功能，提高生活质量。但因缺少与SSM的随机对照研究，且ASA应用时间不长，还有较多问题有待深入研究。一个非随机对照研究表明，在血流动力学及心功能改善方面，ASA与SSM的疗效相当[22]。荟萃分析显示，在生存率和心功能改善方面，两种手术方法无明显差异[23-24]。值得注意的是，ASA术后因为房室传导阻滞需要植入永久性心脏起搏器的可能性较SSM高，发生率为10% ～20%[25]。且ASA术后产生的瘢痕可能是导致室性心律失常的一个危险因素。有研究报道，无论患者有无SCD的危险因素，ASA术后持续性室性心动过速或SCD的发生率可达3% ～10%[26-27]。此外，双腔DDD对HOCM患者的疗效不确切，有可能属于安慰剂效应，目前仅推荐用于需安装ICD的患者同时采用DDD起搏治疗[1]。

3.3 高危HCM患者的治疗

心肌细胞排列紊乱、心肌纤维化、心肌缺血是HCM患者发生SCD的潜在促发因素，但真正导致SCD的机制尚不明确。目前，每个SCD独立危险因素的阳性预测值仅为20%;但当患者无任何危险因素时，其阴性预测值较高，提示猝死风险较低。并且在3%的已发生过SCD的患者中，无法找到明确的危险因素[6]。HCM患者在各个年龄阶段均有可能发生SCD，且以青春期到成年早期这一阶段的发生率最高[28]。为避免年轻患者突发心脏性猝死等严重事件，尽早对其进行恰当的治疗及干预十分重要。现有药物(包括β受体阻滞剂和胺碘酮)并不能够对患者进行充分的保护[6]，目前普遍认为ICD对预防SCD有一定的作用[29]。

首先，应对高危患者活动进行严格控制，尤其是避免竞技类体育活动和高强度体力劳动。目前这些剧烈活动导致SCD的机制尚不明确，推测可能与运动后诱发低血压、心肌缺血、以及加重左室流出道梗阻有关[15]。尽管如此，对有SCD危险因素和(或)左室流出道严重梗阻的高危患者而言，限制活动仍是一项有效的预防措施。

其次，由于较多的HCM患者并无明显症状，故很难预测SCD的发生。若对家庭成员进行基因筛查，则可能有效预防SCD，且目前基因检测已成为识别高危HCM患者的一种有效手段。文献报道，若在家庭成员中进行特定突变基因的检测，与临床评估相比，具有明显优势，它可使一半左右的家庭成员(无相关基因突变者)免于长期的临床评估和随访观察[30]。同时，由于HCM的治疗和预后评估主要依赖于临床危险因素，故基因检测在HCM的危险评估和治疗方面作用有限，且检测结果不能作为采用ICD进行一级预防的依据[10]。

有研究显示，对既往已发生过心室颤动或持续性室性心动过速的幸存者而言，以后其发生致命性心律失常的风险会更高，故这类患者应采用ICD进行二级预防[15]。2011年美国HCM指南中关于ICD植入的适应证包括:(1)既往存在心室颤动、心脏骤停或血流动力学紊乱的室性心动过速(Ⅰ/B);(2)一级亲属中有因HCM所引起的猝死(Ⅱa/C);(3)最大左心室壁厚度≥30 mm(Ⅱa/C);(4)近期出现1次或多次不能解释的晕厥发作(Ⅱa/C);(5)伴有非持续性室性心动过速且存在其他危险因素，特别是年龄＜30岁者(Ⅱa/C);(6)运动时血压反应异常且伴有其他危险因素者(Ⅱa/C);(7)儿童患者如存在不明原因的晕厥或左心室明显肥厚或猝死家族史，在权衡长期植入ICD可能带来的并发症后可考虑植入(Ⅱa/C)[1]。

但ICD并不能预防与HCM相关的其它并发症(如心力衰竭、血栓形成等)的发生[15]，对已行ICD治疗的HCM患者仍需定期到医院复查，监控症状并预防相关并发症。目前尚无标准的危险分层策略能够准确预测SCD等危害事件，未来的研究方向是通过选取合适的患者，构建风险预测模型，制定更为标准化的SCD相关风险预测指标，从而对高危HCM患者进行个体化评估与防治[6，15，29]。

4 总结

综上所述，近年来随着对HCM的深入研究，我们已逐渐认识到HCM是一类可明确诊断和有效治疗的疾病，并且通过切实可行的个体化干预措施，可改善大多数患者的预后和生活质量。

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