心房颤动患者血栓形成危险因素的研究进展

杜贺 综述 陈少萍 审校

(第二军医大学附属长海医院心内科，上海 200433)

1 引言

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一。流行病学调查表明，中国一般人群心房颤动的总患病率0.77%［1］，心房颤动患者人数高达数百万，并且罹患心房颤动的人数随着人口老龄化的加剧正在迅速增高。心房颤动患者易形成左心房血栓，具有脑卒中及体动脉栓塞的潜在危险性，是心血管疾病致死致残的重要原因。据统计，心房颤动相关脑卒中年发生率为15%，在年龄＞80岁的人群，心房颤动是脑卒中的首要原因［2］。20 世纪90 年代初的多个大规模临床试验表明抗凝治疗可显著降低心房颤动患者脑卒中和血栓栓塞事件危险。CHADS2 评分是指导临床在选择抗凝治疗策略时有效的标准［1］，为了进一步减少心房颤动患者脑卒中的风险，欧洲指南又提出CHADS2-VASc评分，增加了需抗凝的人群，但不管是CHADS2 或CHA2DS2-VASc 评分≤1 分的患者仍有发生脑卒中的风险，其抗凝和抗血小板治疗尚无共识。而CHADS2和CHA2DS2-VASc 评分≥2 分的患者并不都会发生脑卒中且相应的这些人群中HAS-BLED 评分≥3 分者多，出血风险大。如何进一步平衡脑卒中和出血的风险，筛选出CHA2DS2 和CHA2DS2-VASc 评分≤1 分中的脑卒中高危患者和CHA2DS2 和CHA2DS2-VASc评分≥2 分低危患者值得探讨。期待找到一个或一些能预测心房颤动患者的左房血栓方面是独立于CHADS2 评分且优于CHADS2 评分的一个指标。

心房颤动患者左房血栓的发生机制至今尚不十分清楚，研究心房颤动患者左心房血栓形成机制是目前临床心血管病研究领域极为重要和迫切需要解决的问题，具有极其重要的临床意义，正日益受到广泛的重视。传统对心房颤动患者左心房血栓形成机制研究多侧重于心房颤动导致左心房血流动力学异常方面，随着医学科学水平的发展和对心房颤动研究的深入，越来越多的证据表明心房颤动时血栓形成的趋势是一个多因素参与的过程，与多种病理生理学机制有关，是多种机制综合作用的结果。目前对心房颤动患者左心房血栓形成机制的研究已从血流动力学方面转向分子生物学方面;目前研究认为心房重塑、内皮损伤、血小板激活和凝血酶增加等因素可能共同参与左心房血栓的形成。基于CHA2DS2-VASc 评分之上对心房颤动患者血栓形成的一些危险因素做一综述。

2 危险因素

早在150 多年前，Vichow 就提出了血栓形成的3个基本要素，即血流异常(血流淤滞)、血液成分异常(血液高凝状态)和血管壁异常(血管内皮损伤)。心房颤动发生时，左房(特别是左心耳处)血流缓慢、淤滞、形成涡流，严重的涡流可造成心房内膜损伤，使血栓易于产生;此外，许多研究表明，心房颤动患者存在血小板功能、凝血及纤溶状态的变化，导致血液高凝。

2.1 内皮损伤

血管内皮系统是人体最大的自分泌、内分泌和旁分泌器官，它的面积约为700 m2，重约15 kg，覆盖整个血管系统并至心内膜表面，心内膜是内皮系统在心脏中的延续，心内膜完整和功能正常对于防止心内血栓形成有非常重要的作用。随着一氧化氮的发现及对其认识的不断深入，人们发现内皮细胞可分泌多种血管活性物质，在调节血管张力、炎症、脂质代谢、血管生长和重构，特别是血栓形成中发挥重要作用。2000 年Goldsmith 等应用扫描电镜观察了二尖瓣疾病患者左、右心耳心内膜表面的变化，研究发现与右心耳相比，左心耳心内膜严重内皮损伤和血栓性改变明显增多(3l% vs 6%)，而轻度内皮改变在右心耳较常见(23% vs 6%);合并心房颤动患者左心耳内皮损伤较严重，但与窦性心律者差异无统计学意义，这为二尖瓣狭窄患者心内膜损伤提供了解剖学证据，这种损伤成为血小板黏附聚集和血栓形成的病理基础，可能是导致二尖瓣疾病患者特别是伴有心房颤动时左心房血栓形成的重要原因。心房颤动患者中内皮细胞损伤的机制尚不清楚，可能是心房壁不规则的运动和血流动力学异常引起内皮细胞受损。血浆中的大多数血友病因子都是由内皮细胞分泌的，是反映内皮细胞损伤和功能障碍的血浆生物标志物，是目前公认的反映内皮损害比较敏感和可靠的分子标志物;左心耳内皮损伤严重的患者血浆血友病因子水平明显增高，表明左房心内膜超微结构改变与血浆内皮损伤标志物存在相关关系。

2.2 高凝状态

纤维蛋白原的主要功能是作为凝血因子Ⅰ，直接参与凝血过程，内、外源凝血系统启动后最终的共同途径是纤维蛋白原转变为纤维蛋白，纤维蛋白是凝血反应的终止产物，是血栓的主要成分。纤维蛋白原增高表示体内凝血活跃，处于高凝状态。心房颤动患者纤维蛋白原升高与血流动力学和血液流变学改变有关，不规则的心房壁运动引起左房内血流方向紊乱，血小板活化，血管内皮细胞受损，心房内膜和肺静脉内皮损伤，刺激肺巨噬细胞产生白介素6，进而刺激肝细胞合成纤维蛋白原增加，血液黏滞性增高，促进血栓形成。D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶水解所形成的特异性产物之一，它由D(A)、D(BB)和D(R)组成。血浆D-二聚体升高既表示凝血酶增加也表示继发性纤溶酶形成，提示血管内有微血栓形成，它被作为高凝状态和纤溶亢进的敏感标志，也是心房颤动血栓前状态一个十分敏感的指标。脂蛋白a［Lp(a)］的结构与纤溶酶原高度同源，其通过竞争抑制纤溶酶原与细胞受体、纤维蛋白及组织型纤溶酶原激活剂的结合，减弱纤溶酶原活性，削弱纤维蛋白溶解作用。从而打破凝血与纤溶的动态平衡，促使血栓形成。2000年Igarashi 和Lqarashiy 等报道的高Lp(a)水平者左心房血栓发生率(48%)高于低Lp(a)水平者血栓发生率(11%)。事实上，心房颤动患者尚同时存在多种引起凝血功能改变的因素，常见的有器质性心脏病，动脉粥样硬化性疾病如高血压、冠心病同时存在，或并发糖尿病，有短暂性脑缺血发作或脑卒中史等。

2.3 炎症和脑钠肽的异常改变

血栓形成与炎症密切相关，近年有学者报道C 反应蛋白(CRP)作为主要的炎性标志物之一在心房颤动的发生中起着重要作用［3］。心房颤动时存在炎症反应，这种炎症反应可能引起心房内膜组织受损，一氧化氮合成减少引发凝血纤溶机制失衡而处于高凝状态，而胶原暴露导致局部血小板聚集、纤维蛋白沉积，进而促进附壁血栓形成。CRP 是在人体肝脏中合成的一种典型的急性期反应蛋白，由细胞因子如白介素26 所诱导。在炎症和组织损伤后6～12 h，血中CRP 浓度即明显增高，且几乎成正比关系。当心房肌发生炎症反应时［4］，可产生CRP，CRP 与补体结合后激活补体系统，参与局部的炎症反应，损伤心房肌细胞，引起心房结构重构。心房扩大、心肌收缩力降低引起心房内血流缓慢导致机体高凝状态有利于心房内血栓形成;此外CRP 本身可以促进单核细胞释放组织因子，而该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放增多势必加强局部血栓的形成。Lip 等分析了CRP 水平与SPAFⅢ、CHADS2 和NICE 等大型研究心房颤动患者脑卒中临床危险因素之间的关系，结果发现中危和高危患者CRP 的水平更高。

高血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平是慢性心房颤动患者发生左房血栓的独立预测指标［5-7］，Doukky 等［5］认为，BNP 在预测非瓣膜性心房颤动患者的左心耳血栓方面是独立于CHADS2 评分且优于CHADS2 评分的一个指标。若经前瞻性研究证实，BNP 有可能会取代CHADS2 评分或弥补CHADS2评分的不足来预测脑卒中的风险和决定抗凝治疗的过程。同时，可以不考虑CHADS2 评分直接基于BNP的临界值(572 pg/dL)将患者进行分类，低于这个临界值的患者左心耳血栓和栓塞性脑卒中的发生率极低，因此对这样的患者进行抗凝治疗也是不必要的。

2.4 心房重塑

心房颤动与心房扩大相互关联的因素为:持续性心房颤动可导致左心房扩大，而心房扩大的患者易发生心房颤动。但是，两者之间孰因孰果至今尚未完全阐明，大多数研究支持心房颤动是心房扩大的原因而不是结果;心房颤动持续时间、心腔血栓大小、心肌病理学改变严重程度是三个密切相关的因素，三者呈正相关关系。左心房大小与左心房血栓形成之间存在一定的关系，左心房越大，左心房血栓形成概率越高［8-9］;随着心房颤动持续时间的延长，心房肌细胞脂肪变性程度、排列走形紊乱程度、Aschott 细胞数量、间质水肿程度、心内膜纤维组织增生程度等方面都进一步加重，左心房逐渐扩大，使血流更加缓慢［10-11］，涡流更加明显，严重的涡流可造成心房内膜损伤，继之激活血小板，促使凝血功能亢进，心腔血栓的发生率及血栓重量也进一步提高，最终导致左心房血栓的形成。

2.5 左心耳形态

左心耳是胚胎时期原始左心房的残余，呈狭长、弯曲的管状形态，有一狭窄的尖顶部，与发育成熟的左心房不同，左心耳内有丰富的梳状肌及肌小梁。窦性心律时，左心耳因具有正常收缩能力而很少形成血栓。窦性心律患者或正常左心耳形态大多呈楔形，少数呈三角形。心房颤动时，左心耳入口明显增宽，呈球形或半球形改变［12］，且失去有效的规律收缩，心耳壁的内向运动难以引起足够的左心耳排空，导致血液在左心耳淤积，进而形成血栓的病理基础［13-14］。另外，左心耳自身的形态特点及其内的肌小梁凹凸不平，易使血流产生漩涡和流速减慢，也是促使血栓形成的条件;心房颤动患者左心耳内的血栓形成主要包括自发性显像、泥浆样改变及血栓形成三个阶段。在这一过程中，左心耳结构不同程度增大，血流速度及各壁运动速度均降低，血栓形成的危险性逐渐增加，而且随左心耳不断增大，其充盈及排空速度逐渐降低，提示左心耳结构与功能变化呈线性负相关［15］。研究提示，60%的风湿性心脏病心房颤动患者心源性血栓来自左心耳，非瓣膜病心房颤动患者中90%以上血栓形成于左心耳［16-18］。在低CHADS2 评分的心房颤动患者也会发生脑卒中，栓子有90%来源于左心耳。来自日本的研究人员Kimura 等［14］对左心耳的形态进行分析，研究其是否可作为脑卒中的预测因素，该研究选入80例曾行心房颤动射频消融术的患者进行对比增强计算机断层扫描(computed tomography，CT)，对比30例既往有脑卒中史和50例年龄匹配患者的左心耳特征，左心耳按解剖结构分为四型:“仙人掌”、“菜花”、“鸡翅”、“风向标”，利用CT 测量左心耳长度、角度、叶数进行区分;对于低CHADS2 评分的非瓣膜性心房颤动患者，左心耳解剖可用于预测脑卒中发生，经CHA2DS2-VASc 积分调整后的Logistic 回归分析显示“菜花”型左心耳是脑卒中的独立预测因素(OR 3.355，95% CI 1.243～9.055，P=0.017)。因此，通过对左心耳形态分析，可以提供诊断左心耳血栓及构建抗凝方案新策略［19］。

3 结语

心房颤动患者左心房血栓形成是一个多因素参与的过程，是多种机制综合作用的结果，片面研究任何一方面都不能作出全面正确的反映。2014AHA/ACC/HRS 心房颤动指南推荐采用CHA2DS2-VASc 评分评估脑卒中风险，推荐有脑卒中、短暂性脑缺血发作病史或CHA2DS2-VASc≥2 患者服用口服抗凝药，药物选择有:华法林ⅠA 推荐，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班ⅠB 推荐［20］。如果在CHA2DS2-VASc 评分基础上将心脏超声、左房CT 及血浆生化标志物结合起来，可减少对心房颤动血栓危险性的评价误差，在指导抗凝治疗、降低栓塞事件发生率及减少抗凝治疗的出血不良反应方面都有重要临床意义，且可进一步判断哪些指标可纳入心房颤动患者管理，需要积极抗栓治疗。

［1］黄从新，张澍，马长生，等.心房颤动:目前的认识和治疗建议——2012［J］.中华心律失常学杂志，2012，16(4):246-289.

［2］Uz O，Atalay M，Dogan M，et al.The CHA2DS2-VASc score as a predictor of left atrial thrombus in patients with non-valvular atrial fibrillation［J］.MedPrinc Prac，2014，23(3):234-238.

［3］Schnabel RB，Larson MG，Yamamoto JF，et al.Relations of biomarkers of distinct pathophysiological pathways and atrial fibrillation incidence in the community［J］.Circulation，2010，121(2):200-207.

［4］Maehama T，Okura H，Imai K，et al.Systemic inflammation and left atrial thrombus in patients with non-rheumatic atrial fibrillation［J］.J Cardiol，2010，56(1):118-124.

［5］Doukky R，Gage H，Nagarajan V，et al.B-Type natriuretic peptide predicts left atrial appendage thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation［J］.Echocardiography，2013，30(8):889-895.

［6］Tamura H，Watanabe T，Nishiyama S，et al.Elevated plasma brain natriuretic peptide levels predict left atrial appendage dysfunction in patients with acute ischemic stroke［J］.J Cardiol，2012，60(2):126-132.

［7］Sadanaga T，Kohsaka S，Mitamura H，et al.Elevated B-type natriuretic peptide level as a marker of subsequent thromboembolic events in patients with atrial fibrillation［J］.Heart Vessels，2011，26(5):530-535.

［8］Shaikh Q，Ahmed B，Ahmed M，et al.Left atrial volumes and associated stroke subtypes［J］.BMC Neurol，2013，13(1):149.

［9］Zoppo F，Brandolino G，Berton A，et al.Predictors of left atrium appendage clot detection despite on-target warfarin prevention for atrial fibrillation［J］.J Interv Card Electrophysiol，2012，35(2):151-158.

［10］Disertori M，Franzosi MG，Barlera S，et al.Thromboembolic event rate in paroxysmal and persistent atrial fibrillation:data from the GISSI-AF trial［J］.BMC Cardiovasc Disord，2013，13(1):28.

［11］傅德建，何剑，张向阳.非瓣膜性心房颤动血栓形成危险因素的分析［J］.中国循环杂志，2012，27(4):282-284.

［12］徐海英，叶雪存.心房颤动患者左心耳血栓形成与结构功能的关系［J］.中国医学影像技术，2010，26(11):2079-2082.

［13］Ren JF，Callans DJ，Marchlinski FE.What is the natural relationship between left atrial appendage morphology and history of stroke［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61(6):689-690.

［14］Kimura T，Takatsuki S，Inagawa K，et al.Anatomical characteristics of the left atrial appendage in cardiogenic stroke with low CHADS2 scores［J］.Heart Rhythm，2013，10(6):921-925.

［15］Price MJ，Holmes DR.Mechanical closure devices for atrial fibrillation［J］.Trends Cardiovasc Med，2014，8:225-231.

［16］Pracoń R，Demkow M，Witkowski A，et al.Percutaneous elimination of the left atrial appendage in quest for effective and safe prevention of stroke in patients with atrial fibrillation［J］.Postepy Kardiol Interwencyjnej，2014，10(2):71.

［17］Verma A，Cairns JA，Mitchell LB，et al.2014 focused update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the management of atrial fibrillation［J］.Can J Cardiol，2014(10):1114-1130.

［18］Sakellaridis T，Argiriou M，Charitos C，et al.Left atrial appendage exclusion—Where do we stand［J］.J Thorac Dis，2014，6(suppl 1):S70.

［19］Yamamoto M，Seo Y，Kawamatsu N，et al.Complex left atrial appendage morphology and left atrial appendage thrombus formation in patients with atrial fibrillation［J］.Circ Cardiovasc Imaging，2014，7(2):337-343.

［20］January CT，Calkins H，Faha F，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation［J］.Circulation，2014，Apr 10［Epub ahead of print］.