C反应蛋白对判断冠心病预后价值的研究现状

许贵华 综述 朱豫 审校

(广州军区武汉总医院心胸外科，湖北武汉 430070)

近年来，随着生活水平的提高，冠心病(CHD)的发病率和病死率呈明显上升的趋势。大量文献报道，机体炎症在CHD的发生、发展过程中起着关键性的作用[1]。目前认为，炎症反应是动脉粥样硬化的应答性反应，在动脉损伤的早期起保护作用，但当损伤持续存在时应答反应可演变为过度的炎症，并促进斑块的形成。

炎症因子C反应蛋白(C－reactive protein，CRP)是近年来研究炎症与CHD相关性积累数据最多的评价指标[2]，目前多通过检查超敏 C 反应蛋白(high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP)水平来评价。CRP 作为炎症反应的标志物，促进动脉粥样硬化形成和血栓形成，但CRP对CHD预后是否有预测价值仍存在争议。尽管部分学者针对CRP对CHD的预后价值持积极态度，但仍有多项研究结果并不支持CRP是有效的预测指标。

1 CRP 与 hs－CRP 的关系

hs－CRP与普通CRP属同一种蛋白，只是由于其测定方法更敏感而得名。hs－CRP检测试剂的推出，使得CRP检测自动化、高精确度、快速大批量进行。hs－CRP是采用酶或荧光化合物标记的抗体和乳胶比浊免疫增强法测定的CRP，检测低限延伸为0.005～0.10 mg/L，能够区分低水平的炎症状态，为评价慢性炎症并发动脉粥样硬化提供了简便的临床手段。

2 CRP与CHD

2.1 CRP的生物学特性

多项研究发现急性感染患者的血清能和肺炎双球菌细胞壁上的C多糖发生沉淀反应，后经证实参与反应的是一种蛋白质，故称之为CRP[3]。CRP为急性期反应蛋白，在细胞因子如白介素(IL)－6、肿瘤坏死因子(TNF)等的刺激下，主要由肝脏生成[4]。CRP由5个结构相似糖基化的多肽亚基单位以非共价交联方式聚合而成，每个亚单位包含206个氨基酸残基[5]，电镜下呈环状对称的五角型盘状结构，不易溶于水，不耐热，结晶为菱形。正常情况下，血清中CRP是存在于血清或血浆中的一种微量蛋白(﹤10 mg/L)，急性期浓度可升高上千倍，其浓度水平的高低与疾病炎症反应程度密切相关，是一项反映机体炎症的敏感指标[6]。CRP在炎症和组织损伤发作后6～8 h内开始升高，约48 h达高峰，持续时间约为1周，其半衰期约19 h。

2.2 CRP致CHD的可能机制

CRP具有多种生物学特性，大量研究证明其可促进冠状动脉粥样硬化的形成和发展，目前认为CRP促进动脉粥样硬化形成的可能机制有以下几个方面:(1)CRP与脂质尤其是卵磷脂(磷脂酰胆碱)具有高度亲和力，并且可以和多种自身配体或外来配体相结合，与这些配体结合后，可以激活补体活化的经典途径[7－8];(2)CRP 促进单核细胞释放炎症介质如 IL－18、IL－6和TNF－α，具有较强的间接或直接促进血栓形成的作用[9];(3)CRP 可使细胞间黏附分子－1(ICAM－1)、血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)的表达明显增加，并调节单核细胞趋化蛋白－1(MCP－1)的分泌，诱导内皮细胞致炎因子的表达[10];(4)CRP通过巨噬细胞刺激组织因子生成，从而启动外源性凝血途径;(5)CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用，促进巨噬细胞的吞噬功能，调节巨噬细胞摄入低密度脂蛋白，然后转化为泡沫细胞[11－12];(6)CRP可通过上调基质金属蛋白酶(MMP)－1和MMP－10介导炎症和斑块破裂[13]。

3 支持CRP对CHD预后有预测价值的研究

大量的学者认为CRP促进CHD的形成和发展，对CHD预后可能有预测价值。有研究显示CRP不仅可预测健康人群未来发生心血管事件的风险[14]，还可预测 CHD 患者的预后[15]。研究表明，CRP≥2.0 mg/L是中国人发生心血管疾病的有效预测因子[16]。另外进行的一些大型、前瞻性的研究表明，血清CRP水平增高是CHD患者未来心血管事件(包括心肌梗死、缺血性卒中、周围血管疾病、心脏性猝死等)的一个强有力的独立预测因子[17]。

Zebrack等[18]的研究表明在不稳定型心绞痛患者中CRP明显增高，且增高的程度与病情及随后发生的不良心血管事件明显相关，说明CRP水平对CHD病情及预后判断是一个敏感的实验室指标。Roberts等[19]研究发现血清CRP水平与年龄、吸烟、体质量指数、冠状动脉狭窄程度、心肌梗死病变和左室射血分数相关，经多元回归分析，血清CRP水平是心绞痛患者发生急性冠状动脉事件的独立预测因子。Barnes等[20]报道，伴有血清CRP水平升高的不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死患者，6个月内发生急性冠状动脉事件概率升高30%。Berton等[21]研究确诊为急性心肌梗死的患者CRP浓度与心肌梗死预后的关系，结果发现，第1天的CRP浓度是心肌梗死后心力衰竭进展和左室射血分数的一个强独立预测指标，第3天CRP浓度与1年病死率独立相关。Arao等[22]发现CRP与多支病变患者的致死事件显著相关，CRP水平增高者心脏破裂的危险性增大，持续升高且＞200 mg/L者急性心肌梗死后心脏破裂的发生率非常高。并发心力衰竭、心源性休克的急性心肌梗死患者与无心力衰竭的急性心肌梗死患者相比，前者CRP水平显著升高[23]。急性冠状动脉综合征患者CRP往往升高，如心肌梗死患者中CRP可急剧上升并达到100 mg/L以上，其升高水平与冠状动脉梗阻程度、CHD终末事件的发生及预后、充血性心力衰竭的程度等均有显著相关性[24]。另外，CRP对经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄率有预测价值。Dibra等[25]发现经皮冠状动脉介入治疗后CRP水平明显升高的患者有较高的致残率和再狭窄率。

4 质疑CRP对CHD预后有预测价值的研究

尽管大批学者对CRP是CHD的危险因素且对CHD预后有预测价值持肯定态度，但仍有多项研究结果并不支持CRP是有效的预测指标。

Melander等[26]对瑞典一项5 067例参试者组成的队列进行研究，基线年龄平均58岁，60%为女性且无CHD，随访到12.8年时发现CRP未能增加CHD传统危险因素模型的预测价值。Patel等[27]研究也证实CRP不能作为筛查CHD的生物标志物。

Shah等[28]系统回归了31项前瞻性研究，涉及84 063例患者，采用随机效应模型推论CRP水平对冠状动脉事件预测能力。结果显示，CRP对冠状动脉事件预测能力不优于Framingham危险评分，将CRP加入到已知危险因素模型后，对冠状动脉事件预测能力提高有限且不稳定。因此提示，CRP对CHD危险分层帮助不明显。ASCOT－LLA分析探讨了基线和治疗中检测CRP水平作为CHD结局独立预测因子的价值，分析结果显示，在非校正模型中，基线hs－CRP水平似乎与CHD风险更高相关;但在校正Framingham危险因素的双模型中，基线 hs－CRP仅轻微改善对CHD的预测。在他汀组患者中，治疗6个月后中位低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)和 hs－CRP分别下降40.3% 和 27.4%，但基线 hs－CRP不能预测药物对CHD终点的影响程度。此外，治疗中LDL－C＜中位值2.1 mmol/L与≥2.1 mmol/L相比，与不良心血管事件率显著降低相关;而hs－CRP＜中位值1.83 mg/L与≥1.83 mg/L相比，并无预测价值。最新研究结果提示，基线或治疗中LDL－C等血脂参数与患者结局显著相关，而 CRP 不具有额外的增量预测价值[29－30]。

5 结语与展望

炎症在CHD的发生和发展中扮演重要角色，CRP是重要的炎症标志物，但迄今为止，指南更新中未将CRP列为推荐的干预靶点，当前应理性对待CRP的临床应用。LDL－C仍是当前最简单易行且证据充分的干预指标，他汀在心血管防治领域的基石地位不可动摇。CRP的疗效评估、与CHD的相关性及对CHD预后的预测价值仍需进一步探索。

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