手术联合125I粒子植入治疗脑复发恶性胶质瘤的临床应用分析

孙 哲， 夏海成， 栾新平， 周 洋， 田海龙， 刘 亮， 朱正权

(新疆医科大学附属肿瘤医院1神经外科， 3骨与软组织科， 乌鲁木齐 830011； 2新疆医科大学第二附属医院神经外科， 乌鲁木齐 830063)

脑复发恶性胶质瘤患者具有生存质量差、生存时间短等特点，是当今神经系统疾病治疗过程中面临的难题之一[1]。多项研究证据显示，肿瘤细胞浸润周围正常脑组织是导致胶质瘤术后快速复发的重要原因之一。据统计75%～90%的恶性胶质瘤患者中，肿瘤复发出现在距肿瘤切除边界周围约2 cm的直径范围内[2]，因此多项局部治疗手段被应用于临床，放射性125I粒子植入间质内放疗是其中之一。本研究对新疆医科大学附属肿瘤医院2008年6月-2012年6月通过手术联合125I粒子永久性植入治疗17例脑复发恶性胶质瘤患者的临床疗效进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料本组患者共17例，其中男性患者11例，女性6例；5例患者年龄<50岁， 12例患者年龄≥50岁；术前KPS<70分患者8例，KPS≥70分患者9例； WHO病理分级Ⅲ级患者11例，WHO病理分级Ⅳ级患者6例；肿瘤生长分别位于额叶4例，颞叶4例，顶叶3例，枕叶4例，岛叶2例。肿瘤均位于幕上、单发，再次手术前KPS评分≥50分，且具备手术指征，肿瘤经首次切除术后，病理诊断为恶性胶质瘤，WHO病理分级均为Ⅲ～Ⅳ级。

1.2治疗方法

1.2.1 治疗器械 (1)粒子植入器械:采用18 G粒子植入针和转盘式植入枪; (2)放射性粒子：均使用上海欣科公司生产的125I粒子，粒子平均能量27～35 keV，单个粒子的活性为(2.2～3.3)×107Mq,半衰期为59.6 d,组织穿透能力约1.7 cm。

1.2.2 粒子植入 术前通过放疗计划系统进行粒子植入计划，以瘤床平面下1 cm处为处方剂量边界，参考设置为120 Gy[3]。估算肿瘤需要的放射总活度(mCi)=期望组织吸收剂量(Gy)×肿瘤器官重量(g)/182。术中经显微外科手术最大程度切除肿瘤病变后，于残腔表面依照“巴黎系统原则” 进行125I 粒子植入，粒子源之间间隔1 cm，排列呈正方形或等边三角形。植入后局部充分止血并覆以生物止血棉及明胶海绵防止局部出血或粒子脱落移位。

1.2.3 围手术期监测 采用术中超声检查，对肿瘤切除程度进行初步评估及粒子植入后有无实质内出血表现。术后24～48 h行脑MRI检查及头颅CT扫描检查，进一步明确肿瘤切除程度及粒子植入部位和有无发生脱落移位等情况。并通过放疗计划系统对局部放射剂量进行验证。

1.2.4 随访 每隔3个月或在病情变化时行脑MRI检查,以患者总体生存时间、间质内放疗后生存时间和间质内放疗后6个月无进展生存率作为该组患者随访观察指标。

1.3评价标准对患者术前、术后一般情况依照KPS评分标准：100分：正常，无症状和体症。80～90分：正常活动，有一些症状和体征。70分：生活能自理，但不能维持正常生活和工作。60分：生活大部分能自理，但偶尔需要别人帮助。50分：生活常需要人照料。30～40分：生活不能处理。20分：病重，需住院治疗。10分：病危。0分：死亡。对于术后不良反应依照CTCAE标准(National Cancer Institute’s scoring criteria V4.0，常见不良反应事件评价标准V4.0)： 1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3级：严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；个人日常生活活动受限。4级：危及生命；需要紧急治疗。5级：与事件相关的死亡。

1.4统计学处理所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier方法计算累积生存率并绘制生存曲线,对间质内放疗前不同KPS评分患者生存时间进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1随访结果17例患者随访时间累计32～168 w，中位随访时间95 w，至随访结束14例(82.4%)患者死亡，3例(17.6%)患者仍然存活，7例患者曾接受替莫唑胺辅助化疗，无失访患者。总体中位生存时间72 w(95%CI61.6～82.4)，间质内放疗后中位生存时间45 w(95%CI39.7～50.2)，6个月无进展生存率为42%(95%CI20～64)。其中间质内放疗后KPS评分≥70分，患者中位生存时间为55 w，KPS<70时，中位生存时间为43 w (P=0.99)。

2.2术后不良反应依据CTCAE标准进行分级得到，所有患者术后3 d均出现头痛反应(头痛分级1～2级)。患者术后均未出现颅内感染表现。其中3例患者出现一过性脑脊液漏(脑脊液外漏分级1级);1例术后第1天出现残腔再出血(出血分级2级);粒子植入后4例患者出现脑组织轻度水肿 (水肿分级1级);随访期间至肿瘤复发前无一例患者出现新增神经系统障碍表现。

3 讨论

脑复发恶性胶质瘤的治疗是当今神经医学所面临的一个难题，手术是进一步延长患者生存时间和改善患者生存质量的有效手段之一，虽然对于复发脑恶性胶质瘤患者来说手术切除能够迅速缓解并改善临床症状，但由于肿瘤具有恶性程度高、复发迅速、生长方式及部位多样等特点，二次手术后仍要面对肿瘤短期内快速复发、患者情况迅速恶化的情况。如何延续治疗效果、提高患者的生存时间和生存质量是当前所面临的挑战[4]。因此，手术同多种辅助局部治疗方法相结合的方式，为进一步改善患者预后提供了一定的帮助[5-6]。体外放射治疗对于治疗脑恶性胶质瘤，是当前已被证实的一种切实可行的辅助治疗措施，一般可以延长患者无进展生存时间3～8个月，当然对于一些适宜病例的倾向性选择也成为影响这一数据的原因之一，其并发症发生率约为35%[7]。而间质内放射治疗在治疗脑恶性胶质瘤方面的作用，近年来也逐步得到大家的认同[8-9]。125I粒子植入是当前较常使用的间质内放疗方式之一，其适宜作为永久性植入材料，具有毒副反应较小、并发症发生率低等特点[10]。

通过对患者术后及随访过程的不良反应记录发现,本组患者术后均未出现急性的脑水肿和液化坏死反应，随访期间未出现明显的放射性脑病、颅内出血、感染或癫痫等严重并发症。根据对本组患者随访结果的统计学分析，患者间质内放疗后中位生存时间为45 w，而总体中位生存时间达到72 w。同欧洲癌症治疗研究组织报道的常规手术联合常规体外放疗及替莫唑胺化疗辅助治疗恶性胶质瘤疾病的整体中位生存时间为62.8 w相比较[11]，其结果令人满意。此外，对于患者行间质内放疗前KPS评分是否大于70分，同患者间质内放疗后患者生存时间之间有无关联的研究结果分析表明，KPS评分差异不能提示其同患者预后生存时间的长短之间存在明显的关联，患者术前情况可能同肿瘤的大小及生长速度、生长部位是否靠近或位于功能区及重要结构、是否生长在优势半球等多种因素相关，而影响患者生存时间的主要因素则是肿瘤的恶性程度，所以术前KPS评分能否作为评估预后生存的指标之一有待进一步研究证明。

本研究总结得出125I粒子植入间质内放疗方式较常规体外放射治疗具有以下几项优点：(1)体外放射治疗射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤，而间质内放疗则直接作用局部，本组患者均无皮肤及周围软组织放射性损伤表现。(2)治疗区域适形性高，125I粒子有效照射半径为1.7 cm，植入后直接作用于病灶周围，对远处神经组织影响小，本组患者无一例出现放射性脑病，随访过程中也无严重并发症出现。(3)治疗连续性、依从性良好，手术切除同时进行放射性粒子植入，避免了体外外放射治疗时可能出现的患者不配合、治疗不及时等一些外界不确定因素的干扰影响。最后，整个治疗过程中手术、放疗同步完成，在取得相似治疗效果的前提下，有效减少了住院时间和治疗费用。其存在的主要缺点：(1)可能增加出血、感染及癫痫等手术并发症的几率，如植入后出现严重的出血、感染、水肿或癫痫等情况，则需要行再次手术治疗，并可能导致放射性粒子被清除，本组患者1例术后出现残腔出血的情况，后经急诊手术清除局部血肿但未清除局部植入的放射性粒子。(2)病灶在治疗前后的体积改变明显，加上术中人为操作误差，导致局部放射计量分布与术前计划之间出现偏差，并可能最终影响整体治疗效果。(3)粒子可能发生脱落移位，并对其它部位的神经结构造成损伤，本组患者均未出现该类情况。

为了保证治疗效果、减小植入风险、降低人为误差，需要注意以下几个方面：(1)肿瘤的切除程度是影响肿瘤复发和患者生存质量和生存时间的重要因素。术中可采用术中超声对肿瘤切除程度进行指导，并结合术后MRI检查对肿瘤切除程度做进一步的评估。(2)粒子植入时残腔表面多不规则，粒子之间应尽可能以等边三角形或正方形为标准，应制作柔软的标尺，贴附至残腔表面依据法则进行规范植入。(3)为防止粒子脱落移位或植入部位出血可能，可对穿刺点局部细致止血并逐个覆盖可吸收止血棉后加以明胶海绵进行固定，粒子植入完成后严密观察残腔及穿刺点并通过术中超声检查确认有无实质内出血表现。(4)放疗系统对于术前放射计划制定作用有限。粒子植入在切除肿瘤后的残腔表面而非肿瘤实质内。由于胶质瘤生长具有膨胀性、浸润性的特征，切除后病变局部体积会发生较为明显的收缩。因此，根据“巴黎系统原则”进行粒子植入的方法更为准确，操作性更强。(5)术后通过放疗计划系统可以及时地验证并发现可能出现的局部放射剂量不足，并进行体外补充照射。对于局部放射剂量超过计划范围的患者，术后应进行密切监测及预防性使用抗水肿、神经保护类药物。

总之,对于脑恶性复发胶质瘤患者而言，手术联合125I粒子植入是一种安全可行的治疗方式，其并发症发生率低，创伤小，能够控制肿瘤的生长,并起到延长患者生存时间、改善患者生存质量的作用。该种治疗方式也同样适用于脑部其它恶性肿瘤的局部治疗。当前主要面临的问题在于对放射剂量的精确监控和对于植入材料的进一步改进。如何同其他辅助治疗方式相结合，以求得到更佳的治疗效果，也将成为今后研究的方向。

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