眼底病变与脑小血管病的相关性研究进展

马 娟 综述 张小宁 审校

（新疆医科大学第一附属医院神经内科，乌鲁木齐 830054）

最近研究表明，卒中是2010年国人死亡的首位原因［1］，国人卒中的发病率高于白种人［2］，作为最常见的神经系统疾病［3］，近几年脑小血管病成为了卒中领域的研究热点之一，2008年国际及欧洲卒中大会上都提出了“小血管病引起大问题”的论点［3］，2013年欧洲卒中大会中呈现的最新研究热点中不乏如SPS3、SMART等关于脑小血管病的研究，而脑小血管病导致的小卒中是最常见的卒中亚型［4］，因此加强对脑小血管病的认识对于我国卒中的筛查及防治工作起着重要的作用。眼底血管是全身唯一能直接、无创观察小血管病变的窗口，对眼底病变与脑小血管病相关性的研究为卒中发病风险的预测提供了一个新的视角。本文对眼底病变与脑小血管病的相关性研究进展做一简单的综述。

1 脑小血管的解剖特点及病理改变

脑小血管是由大血管不断分支形成，主要包括小动脉、微动脉、毛细血管及微静脉，其血管壁较薄弱，肌层不发达，缺乏外弹力层，外膜结缔组织较少，虽有丰富的吻合，但吻合支细小，不能形成有效的侧支循环；其分布密度因脑代谢及功能而异，灰质区吻合支的分布密度是白质区的3倍，感觉区域的分布密度较运动区域大［5］。脑小血管病根据病因、病理可分为6种类型［6］，以动脉硬化型脑小血管病最常见。此型也是常见的系统性疾病，可影响到肾和视网膜，并且与年龄、糖尿病，尤其是高血压有很大的关系［7］。颅内外大动脉病变导致卒中最常见的病因为大动脉粥样硬化性血栓栓塞，有研究表明颅内外大动脉与颅内小动脉硬化的机制是不同的［8］。SMART相关研究也表明大血管病变及小血管病变导致卒中的机制不同［9］。目前脑血管病的发病机制，尤其是小血管病的发病机制尚未阐明，有待进一步研究。

2 眼底血管的解剖学特征及其病变表现

眼底中央动脉发自眼动脉，在其第一分支后被称为小动脉，这些小动脉的分层与颅内小动脉非常相似［6］。1975年 Goto等［10］尸检发现，卒中患者眼底血管和颅内血管改变相似，证实眼底循环与颅内血管有着共同的胚胎学、解剖学以及生理学基础。眼底病变主要包括视网膜血管改变（广泛和局限的动脉狭窄、动静脉交叉征等）及视网膜病变（视网膜微动脉瘤、棉絮斑、硬性渗出、出血等）。组织病理学研究显示眼底病变与小动脉硬化相关［11］，包括眼底缺血及血视网膜屏障破坏［12］。颅内也存在与血视网膜屏障相似的血脑屏障［13］，目前认为血脑屏障破坏是脑小血管病的重要发病机制之一。血管内皮及相关结构功能障碍会导致血脑屏障渗透性增加，从而引起脑小血管病相关的影像学和病理变化［14］。相关研究还提示眼底血管的病变与导致腔梗和脑白变性的脑小血管病变是类似的［15］。因此，眼底血管病变可能为研究脑小血管病的发病机制提供线索。

3 眼底病变与脑小血管病的相关性

1852年眼底镜的发现使眼底病变可以进行定性分析，但其受到眼底镜和检查者的限制。随着科技进步，计算机眼底半自动测量程序的出现使眼底病变的分析实现了量化分析，从而增加了眼底病变在临床及科研应用中的可信度。

3.1 定性指标

3.1.1 眼底病变与脑卒中患病、发病及死亡率的相关性 近几十年来，国外多项大型流行病学调查研究了眼底病变与脑卒中的相关性，大部分研究认为眼底病变不仅与卒中的危险因素相关，还独立于其他心脑血管危险因素，对卒中的患病、发病及死亡率有一定的预测意义。在ARIC研究中，经过3.5a的随访，10358例调查对象中有110例出现卒中，校正高血压、糖尿病等传统脑血管病危险因素后发现眼底病变（主要包括局限性视网膜动脉狭窄、动静脉交叉征及视网膜病变）与卒中的发病风险增加独立相关 （OR ：2.58；95%CI：1.59～4.20），有眼底病变者较无眼底病变者卒中的发病率及死亡率均增加［16］。与此结论相一致的是CHS研究也发现眼底病变者卒中的患病率较无眼底病变者增高2倍（OR ：2.0；95%CI ：1.0～3.6）［17］。在 BMES［18］和BDES［19］研究中，局部动脉狭窄和动静脉交叉在基线水平均与卒中发病率、死亡率增加相关。最近的一项研究表明，有高血压视网膜病变者其长期卒中风险增加，且独立于高血压、体质指数等脑血管病危险因素，即使患者的血压采用药物控制良好，其卒中发生风险仍持续增加，提示高血压眼底病变可能有利于卒中风险的评估［20］。另一项研究则表明，缺血性卒中患者的视网膜血管网络更为稀疏、迂曲，这为研究卒中患者颅内微循环结构及走形的改变提供了一条蹊径［21］。然而在研究眼底病变与卒中死亡率的相关性时发现，在年龄43～74岁人群中眼底病变与卒中死亡率在统计学上呈正相关，而在年龄＞75岁的人群中则缺乏此种相关性，考虑与老年人群基础情况较差以及混杂因素多有关。

3.1.2 眼底病变与脑小血管病的相关性 在眼底病变与脑卒中的相关性研究基础上，进一步研究显示眼底病变与脑小血管病的发生、发展存在一定的相关性。ARIC研究对15792例研究对象进行10.5a的随访后发现，终点事件发生非腔隙性脑梗死164例（20.2%），腔隙性脑梗死131例（16.2%），新发脑白质变性182例（24.2%），脑白质病变进展49例（6.1%）［22］。校正传统心脑血管危险因素后发现，眼底病变与脑小血管病的发病及进展相关，且眼底病变与腔梗 （OR ：3.19；95%CI：1.56～6.50）的相关性较非腔梗 （OR ：2.82；95%CI：1.42～5.6）高，这也支持了腔梗主要是由颅内小血管病变引起的，而非大血管粥样硬化性栓塞导致这一观点［23］。阐述该观点的临床横断面研究表示急性腔隙性脑梗死患者局限性动脉狭窄、动静脉交叉征、广泛的动脉狭窄及静脉扩征的检出率均较高［24］。同时，多个研究也表明有眼底病变者较无眼底病变者更容易出现脑梗死、脑白质变性及脑微出血［17，24］，而合并有眼底改变和脑白质变性的受试者，其卒中发生率较无眼底病变及脑白质变性者高18倍［25］。以上研究均提示眼底病变与脑小血管病的发生及发展呈正相关，对二者相关性的研究将有助于了解脑小血管病对卒中病理改变的影响以及不同卒中亚型的预后。另外，脑小血管病的发病率较高，ARIC研究也体现了这一点，其导致的卒中临床症状轻微，容易被忽视，然而相关研究表明其是血管性痴呆最常见的病理学基础，也是轻度认知功能障碍最常见的病因［26］。作为血管性认知功能障碍的早期改变，目前脑小血管病后轻度认知功能障碍成为了人们关注的热点，眼底血管作为唯一一个可直接、无创了解颅内小血管病变的窗口，研究其与脑小血管病的相关性，将有助于对脑小血管病的早期识别并对其可控性危险因素进行积极干预，有助于阻止认知损害的进一步发展，提高患者的生活质量。

3.2 定量指标

3.2.1 眼底动静脉直径及其变化与脑小血管病的相关性 视网膜小动脉直径为50～250μm［27］，与脑小动脉的直径（50～400μm）［28］相似，眼底病变最常用的量化指标包括眼底动脉直径、静脉直径及动静脉比值（AVR）。鹿特丹研究第一次证明了眼底静脉扩张与脑小血管病的发病及进展的关系比眼底动脉狭窄显著，并且独立于其他脑血管病危险因素，而眼底血管直径则与脑白质病变的严重程度及腔梗的发病均无相关性［29］。CHS研究也发现眼底静脉扩张而非眼底动脉狭窄与未来5年卒中发病率增加相关［30］。最近一项以亚洲人群为对象的研究同样发现眼底静脉扩张与卒中发病风险独立相关（HR 3.28；95%CI：1.30～8.26）［31］。然而 MESA研究得出了不同结论，该研究表明眼底动脉狭窄与卒中的发病风险增加相关，而非眼底静脉扩张［32］。另外一项对BMES和BDES随访对象进行合并后的研究显示眼底动脉直径的增加或静脉直径缩小与10年或12年卒中发病率及死亡率均无相关性［33］。国内相关研究较少，一项对武汉市洪山区55岁以上的居民共780人进行的眼底血管异常与缺血性脑卒中关系的研究结果显示，眼底血管直径同白质损害的严重程度及腔隙性脑梗死的发生率有关，又以眼底小静脉直径更具有价值［34］。目前认为，视网膜小静脉扩张主要与缺氧、高糖及血管内皮功能受损以及炎症等有关［35－37］，而视网膜小动脉的狭窄则与血压升高及内皮功能受损相关［38］。如上所述，眼底血管，尤其是静脉扩张同脑小血管病存在一定的相关性，加强对眼底血管改变机制的研究将对明确脑小血管病的发病机制提供线索。

3.2.2 眼底动静脉比值与脑小血管病的相关性一般AVR代表小动脉的相对狭窄。AVR＝1.0表示视网膜动静脉直径相同，AVR＜1.0代表视网膜动脉的直径相对于静脉的直径减小，或者静脉直径相对增加。但AVR的改变究竟是由于眼底动脉狭窄还是静脉扩张目前仍存在争议。同时，AVR与小血管病的相关性也存在分歧，有研究认为AVR减小与脑小血管病的发病增加无关［18，29］，也有研究认为AVR的减小与脑小血管病的患病率增加相关［25］，亦有研究认为其与卒中患病无相关性［39－40］，故仍需进一步研究。

脑小血管位于脑血液循环末梢，其所导致的病变表现隐匿，临床很少关注，但长期会造成其他心脑血管事件、认知功能障碍乃至痴呆等后果，严重影响老年人的生活质量，因此加强对脑小血管病的认知具有重要的临床意义。将眼底病变作为研究脑小血管病的窗口，对于预测脑小血管病的发生、发展、预后有重要的临床意义，对其临床诊疗也有重要的指导作用。然而眼底病变的衡量指标较单一，大部分为半定量或定性指标，目前相关临床研究较少，且结论不一致，仍需更进一步的研究来证实。

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