新疆地区28例儿童及青少年淋巴母细胞淋巴瘤临床及预后分析

贾存东，刘 耘，杨丽丽，岳 娜，赵 峰，梁莉萍

（1新疆医科大学附属肿瘤医院化疗科，乌鲁木齐 830011；2乌鲁木齐市儿童医院感染科，乌鲁木齐 830001；3新疆医科大学附属肿瘤医院病理科，乌鲁木齐 830011）

淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一类相对少见的血液系统恶性肿瘤，包括T淋巴母细胞淋巴瘤（T lymphoblastic lymphoma，TLBL）与B淋巴母细胞淋巴瘤（B lymphoblastic lymphoma，B－LBL），约占非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin′s lymphoma，NHL）的2%[1]。LBL 属于高度侵袭性NHL，多发生于儿童与青少年。目前尚未见有关新疆地区维吾尔族及汉族儿童、青少年LBL的相关报道。为探讨新疆地区儿童及青少年LBL的临床特征及预后，本研究回顾性分析2003年1月－2011年12月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的28例汉族、维吾尔族儿童及青少年LBL患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择新疆医科大学附属肿瘤医院病理科2003年1月－2011年12月确诊的28例LBL患者，所有病例均经组织形态学和免疫组织化学分析，病理诊断标准为 WHO（2008）淋巴瘤分类标准。28例患者中，男性22例，女性6例，男女比例为3.7∶1；确诊时中位年龄10.5岁（4～18岁）。汉族18例，维吾尔族10例；T－LBL24例，B－LBL4例。按Ann Arbor分期标准分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期4例，Ⅳ期19例，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）所占比例为82.1%；伴有B症状者12例（42.9%），纵隔侵犯10例（35.7%），合并有大纵隔或大肿块（胸部X线片肿块最大径＞最大胸廓内径的1/3，或在T5～6水平纵隔肿块＞胸廓内径的35%，或CT上有任何≥10cm的肿块）16例，骨髓受侵者7例（25.0%），肝脏肿大或占位5例（17.9%），脾脏肿大或占位4例（14.3%），脑脊液异常者5例（17.9%），乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平高于正常者16例（57.1%）。

1.2组织形态学和免疫组织化学分析所有LBL的病理诊断均经2位以上病理学医师确认。免疫组化染色采用链霉素抗生物素蛋白－过氧化物酶法（LSAB法）。抗TdT（末端脱氧核苷酸转移酶）、CD19、CD20、CD34、CD3、CD7、CD43、CD79a、CD10、CD99抗体以及SP试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。操作按说明书进行。免疫组化结果判断标准：TdT、Ki－67标志物位于细胞核中；CD99、CD10标志物位于胞膜上；CD3、CD79a位于胞质和（或）胞膜上。肉眼观察肿瘤呈灰白色，质地软，有灶性出血和坏死，镜下肿瘤细胞呈弥漫性浸润生长，核圆形或卵圆形，核仁不明显，核分裂相多见。各抗原的表达率如下：TdT为92.9%，CD99为96.4%，CD34为39.3%，CD3为71.4%，CD7为82.1%，CD79a为3.6%，CD10为21.4%，CD43为75.0%。

1.3治疗方法28例患者中，15例采用了CHOP[环磷 酰 胺 （CTX）、阿霉 素 （ADM）、长 春 新 碱（VCR）、泼尼松（PDN）]、ECHOP[依托泊甙（VP－16）、CTX、ADM、VCR、PDN]、R－CHOP[利妥昔单抗（Rituximab）、CTX、ADM、VCR、PDN]方案化疗；13例采用改良的 Hyper－CVAD [CTX、ADM、VCR、DEX、甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara－C）]方案或改良的BFM（包括诱导治疗、强化治疗、维持治疗、再巩固治疗及长期维持治疗，化疗药物包括：PDN、VCR、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、CTX、Ara－C、巯嘌呤、甲氨蝶呤、地塞米松、ADM、硫鸟嘌呤）方案[2－3]。化疗的周期数为1～8个周期。4例患者采用了大剂量化疗 （high－dose chemotherapy，HDT）联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）作为CHOP方案或改良的Hyper－CVAD方案治疗后的巩固治疗，HDT方案采用的是BEAC[卡莫司汀（BCNU）、VP－16、Ara－C、CTX]方案。所有患者在治疗期间均给予了1～6次的MTX或Ara－C鞘内注射。化疗期间均给予碱化尿液、水化，并口服别嘌呤醇以防肿瘤溶解综合征的发生。化疗期间密切观察外周血象变化，外周血WBC＜4.0×109个/L时，给予重组人粒细胞集落刺激 因 子 （granulocyte colony－stimulating factor，G－CSF），血小板＜20×109个/L或有出血倾向时给予血小板成分输血；当外周血WBC＜1.0×109个/L、中性粒细胞＜0.5×109个/L时，患者入住百级层流病房，给予预防性抗感染治疗。有任何细菌感染证据者，给予碳青霉烯类抗生素；考虑或存在真菌感染者，给予氟康唑或伏立康唑；无感染证据但不能排除感染者给予第3代头孢菌素类抗生素。

1.4疗效评价标准疗效评价采用Cheson疗效评价标准[5]，采用改良的 Hyper－CVAD或BFM 方案化疗的患者疗效评价自治疗开始后33d的疗效，完全缓解（complete remission，CR）与部分缓解（partial remission，PR）为治疗有效。药物不良反应按WHO（1981年）抗肿瘤药物毒性分级标准进行评价，分为0～Ⅳ度。

1.5随访采用门诊随访和电话随访。随访日期自确诊之日开始，随访截止日期为2013年6月30日。总生存时间指治疗开始日期至死亡、最后随诊日期或截止观察日期，以月为单位。

1.6统计学处理采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析，生存分析采用 Kaplan－Meier法；用Log－rank法比较组间生存率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床疗效28例患者均可评价疗效，CR 11例，PR 2例，PD 15例，总有效率为46.4%。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制24例，其中采用改良的Hyper－CVAD及BFM方案的13例患者均出现Ⅳ度骨髓抑制。化疗期间，Ⅲ度消化道反应6例，Ⅲ度腹泻2例，Ⅲ～Ⅳ度黏膜炎4例，肝功能损害1例，中性粒细胞减少性发热25例（其中1例死于严重的混合性感染），肿瘤溶解综合征1例，肾功能不全1例。行ASCT患者均无肝静脉闭塞综合征、出血性膀胱炎、肺间质纤维化、心功能不全等严重移植并发症。

2.2随访与生存至随访截止日期，中位随访时间为15个月（4～86个月），生存13例，死亡15例，死亡的原因主要为疾病进展或复发（1例死于感染）。全组患者1年、2年总生存率（overall survival，OS）分别为61%、46%。采用 Hyper－CVAD、BFM方案治疗的患者的OS显著高于单纯采用CHOP、CHOP样方案治疗的患者的OS（P＜0.01）。

3 讨论

LBL占儿童NHL的30%。LBL进展快，如未得到有效及时治疗，多在数月内死亡[2]。本组资料显示，新疆地区儿童与青少年T－LBL患者远较BLBL多见，T－LBL占85.7%。汉族LBL患者所占比例略高于维吾尔族LBL患者，但未发现不同民族患者在临床与病理特征方面存在差异。本组LBL男性远多于女性，中位发病年龄为10.5岁，儿童与青少年LBL患者在就诊时多处于晚期，最常侵犯的部位为淋巴结，而且常有纵隔、骨髓、肝脾及中枢受累，B症状及血浆LDH升高者较多见，本组LBL的临床特征与Cortelazzo等[1]报道的结果基本相似。

儿童与青少年LBL的预后虽然有了很大改善，但其最佳治疗方案仍未确定，目前LBL的治疗多采用急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）样方案[6]。Sun等[7]采用改良的 BFM－90方案治疗了60例中位年龄为10岁的LBL患者，结果CR率为82.45%，PR率为17.54%，中位随访35个月的无事件生存率为78.8%。意大利学者Pillon等[8]采用 AIEOP LNH－92方案治疗了45例儿童LBL患者，结果显示CR率为93%，中位随访9年的无事件生存率为69%，OS率为72%。本研究结果较国内外同类研究疗效较差，考虑与本组大部分患者采用了CHOP方案或类CHOP方案有关，而CHOP方案治疗LBL无论在疗效及生存方面均不及ALL样方案。本研究生存分析显示，采用Hyper－CVAD、BFM 方案及ASCT治疗的患者的生存率显著高于单纯采用CHOP、CHOP样方案治疗的患者的生存率。故目前BFM方案被认为是治疗儿童LBL的较好方案。但由于BFM方案化疗剂量大，化疗的毒副作用较多，因此目前有关适合国内儿童及青少年LBL的治疗方案及理想剂量仍在探索中。金玲等[9]采用BCH－LBL－2003方案治疗了112例儿童LBL患者，结果显示BCH－LBL－2003方案的总有效率为100%，化疗相关的毒副反应均可耐受，显示了较好的疗效。本研究采用BFM方案及Hyper－CVAD方案治疗LBL患者，结果显示最主要的毒副作用是Ⅳ度骨髓抑制以及由此导致的感染与治疗延迟。甄子俊等[10]采用改良的BFM－90方案治疗104例儿童及青少年LBL，结果显示感染的发生率为17.2%，由于病原学诊断阳性率较低，感染的治疗仍以经验型用药为主。本组1例患者因Ⅳ度骨髓抑制时间过长而导致多重感染而死亡。因此在进一步提高LBL的疗效的同时减少化疗的毒副作用及治疗相关死亡是LBL治疗的方向。本研究4例LBL患者采用了HDC/ASCT作为巩固治疗，4例患者均获得长期生存，其中1例已无病生存84个月。提示HDC/ASCT方案对于儿童及青少年LBL可能具有较好疗效[11]，但其确切作用尚有待进一步研究[12]。

综上所述，新疆地区儿童与青少年LBL绝大多数为T－LBL，在就诊时多处于晚期，未发现汉族、维吾尔族LBL在临床特征方面存在差异。采用CHOP方案或类CHOP方案治疗LBL效果欠佳，采用改良的BFM 方案和 Hyper－CVAD方案及ASCT可提高LBL患者的临床疗效。

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