和肽素联合N末端B型利钠肽原评估慢性心力衰竭患者预后的价值

赵玉清，袁桂莉，张进顺，闫青叶，李方江，王晓芸，杨淼

和肽素联合N末端B型利钠肽原评估慢性心力衰竭患者预后的价值

赵玉清，袁桂莉，张进顺，闫青叶，李方江，王晓芸，杨淼

目的：探讨和肽素联合N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）评估慢性心力衰竭患者预后的价值。

方法：选择2012-01至2012-10在河北北方学院附属第一医院心内科住院的145例慢性心力衰竭患者。测定并记录患者血和肽素、NT-proBNP浓度。出院后随访12个月，根据随访结果分为心脏事件组和无复发事件组，心脏事件组包括心原性死亡患者及因心力衰竭恶化再次入院患者，分析两组和肽素、NT-proBNP水平与心脏事件的关系。

结果：心脏事件组血浆和肽素、NT-proBNP浓度均高于无复发事件组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。根据和肽素、NT-proBNP 对慢性心力衰竭患者预后判定的 ROC 曲线，慢性心力衰竭患者血和肽素、NT-proBNP浓度符合预测心脏事件的条件。将血和肽素水平为11.36 pg/mol、血NT-proBNP水平为1023.90 ng/L作为慢性心力衰竭患者危险分层界值，绘制Kaplan-Meier生存曲线显示，高危组与低危组两组发生心脏事件比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。

结论：慢性心力衰竭患者血和肽素、NT-proBNP浓度越高，发生心脏件的风事险越高，检测慢性心力衰竭患者血浆中和肽素、NT-proBNP浓度对慢性心力衰竭患者危险分层及预后评估都具有一定的临床价值。

慢性心力衰竭； 和肽素；N末端B型利钠肽原；危险分层：预后

Methods: A total of 145 CHF patients treated in our hospital from 2012-01 to 2012-10 were studied. The plasma levels of copeptin and NT-proBNP were recorded, the patients were followed-up for 12 months and divided into 2 groups. Cardiac event group, n=63 patients with cardiac death, readmission for worsening heart failure, and No cardiac event group, n=74. The relationship between the levels of copeptin, NT-proBNP and the cardiac events was analyzed.

Results: There were 137 patients fi nished the follow-up and 8 (5.52%) lost contact. Compared with No cardiac event group, the Cardiac event group had higher levels of copeptin and NT-proBNP, P<0.05. According to ROC curve analysis, the levels of copeptin and NT-proBNP matching the prognostic condition for cardiac event. Taking Copeptin 11.36 pg/mol and NT-proBNP 1023.90 ng/L as the cut-off point for risk stratif i cation, the Kaplan-Meier survival curve displayed that there was signif i cant difference between high risk and low risk patients for cardiac event occurrence in CHF patients, P<0.05.

Conclusion: Increased plasma levels of copeptin and NT-proBNP could predict the prognosis at certain degree for CHF patients.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:275.)

心力衰竭是一种慢性进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌细胞损害，仍可自身不断发展，严重危害人类健康。临床上虽然已有一些检测指标可以帮助慢性心力衰竭的诊断及患者病情严重程度的判断，但与患者预后及危险分层仍缺乏定量关系，因此寻找评估慢性心力衰竭患者预后较为有力的指标，以便及早发现高危患者，并及时采取干预措施，对延缓病程进展，延长患者的生存时间有重要临床价值。本研究通过随访观察慢性心力衰竭患者，旨在探讨和肽素（Copeptin）联合N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）在慢性心力衰竭患者危险分层及预后评估中的价值。

1 资料与方法

选择2012-01至2012-10在河北北方学院附属第一医院心内科住院确诊的145例慢性心力衰竭患者，其中男性84例，平均年龄（71.06±10.61）岁；女性61例，平均年龄（69.43±12.64）岁。排除恶性肿瘤、内分泌疾病、肺心病及明显的肺部感染等疾病、3个月内有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性脑血管意外，骨骼肌创伤、肺动脉栓塞、休克、慢性肾功能不全（尿素氮水平超正常上限的1倍）、肝功能明显异常（转氨酶达正常上限的2倍）、风湿性疾病、半个月内服用过非甾体类抗炎药物或糖皮质激素或抗生素类药物者。

所有入选患者入院后均接受规范的抗心力衰竭药物治疗，包括洋地黄类药、利尿剂、硝酸甘油、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。患者病情好转出院后，如无禁忌，均适量服用心力衰竭的治疗药物如血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗[1]。

数据收集方法：所有患者在入院当天记录年龄、性别、身高、血压、体重；次日清晨空腹卧位12 h未下床活动，用乙二胺四乙酸二钠（EDTA）抗凝管收集肘静脉血液送化验测定血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能、血NT-proBNP浓度。同时采集受试者肘静脉血5 ml，室温静置30 min 内以3000 r/min 离心30 min，收集血浆成份置入EP管中，置-80℃冰箱保存待测，避免反复冻融。应用和肽素（人）ELISA试剂盒（北京奇松生物科技有限公司）检测血和肽素浓度。

随访：分别于出院后 1 个月、3 个月、6 个月、12 个月通过电话与门诊记录患者心原性死亡及因心力衰竭恶化再次入院情况。

统计学方法：应用 SPSS 18.0 软件包进行数据统计处理。计量资料以均数士标准差表示；两组均数比较用独立样本t检验；通过绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）制定实验数据的截断点，采用Kaplan-Meier进行生存分析，生存曲线比较采用Log Rank检验。

2 结果

145例慢性心力衰竭患者，其中失访8例，失访率为5.52%。其余137例慢性心力衰竭患者中63例（45.99%）发生心脏事件为心脏事件组，其中心原性死亡13例（9.49%），因心力衰竭恶化再次入院50例（36.50%）。其余74例未发生心脏事件为无复发事件组。心脏事件组与无复发事件组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 心脏事件组与无复发事件组患者的一般资料比较

表1 心脏事件组与无复发事件组患者的一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa

项目 心脏事件组(n=63例)无复发事件组(n=74例) P值性别 (男/女) 37/26 41/33 0.568年龄 (岁) 70.15±8.56 70.44±13.58 0.363血糖 (mmol/L) 6.21±1.19 5.71±1.59 0.121总胆固醇 (mmol/L) 4.27±1.26 3.98±0.94 0.054甘油三酯 (mmol/L) 1.73±0.20 1.56±0.30 0.079低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 3.53±1.26 3.03±0.75 0.061体重指数 (kg/m2) 28.83±1.31 27.21±1.20 0.641白细胞计数 (×109/L) 4.81±2.39 6.01±1.59 0.059血红蛋白 (g/L) 116.04±18.12 133.43±16.15 0.097谷丙转氨酶 (U/L) 44.46±30.45 32.33±22.13 0.081谷草转氨酶 (U/L) 42.44±28.12 35.25±19.21 0.064收缩压 (mmHg) 122.26±24.35 128.26±30.15 0.543

2.1两组患者血和肽素和N末端B型利钠肽原浓度比较

心脏事件组患者比无复发事件组患者的血和肽素 [（21.32±5.88） pg/mol vs （12.73±4.25） pg/mol]和 NT-proBNP浓 度 [（5662.07±3184.54） ng/L vs（2320.98±1511.30）ng/L]均明显升高（P均＜0.05），差异有统计学意义。

2.2和肽素和N末端B型利钠肽原评估慢性心力衰竭患者预后的价值

根据出院后 12 个月慢性心力衰竭患者心脏事件例数，绘制和肽素、NT-proBNP 对慢性心力衰竭患者预后判定的受试者工作特征（ROC）

曲线，和肽素和NT-proBNP曲线下面积分别为0.883、0.843，检验P=0.000，表示与0.5相比，两个面积均有统计学意义，表明血和肽素、NT-proBNP 浓度均符合预测心脏事件的条件，因二者面积均在0.7～0.9 之间，表示其预测能力中等。和肽素、NT-proBNP的95%可信区间分别为（0.774～0.992）、（0.705～0.969）。因为以上两个可信区间有重叠，所以两个曲线下面积间的差异无统计学意义。图1

图1 和肽素和N末端B型利钠肽原预测心脏事件的ROC曲线

2.3生存曲线分析

结合和肽素、NT-proBNP 对慢性心力衰竭患者的预后判定的ROC曲线的坐标点，和肽素浓度≥11.36 pg/mol预测慢性心力衰竭患者发生心脏事件的敏感性和特异性较高，分别为91.7%和60.9%，约登（Youden）指数为0.526；NT-proBNP浓度≥1023.90 ng/L预测慢性心力衰竭患者发生心脏事件的敏感性和特异性较高，分别为91.7%和81.7%，Youden指数为0.734。以和肽素、NT-proBNP浓度越高发生心脏事件的风险越高进行危险分层。将和肽素浓度、NT-proBNP浓度分别为11.36 pg/mol、1023.90 ng/L作为危险分层界值绘制Kaplan-Meier生存曲线，将入选的慢性心力衰竭患者分为高危组（和肽素浓度≥11.36 pg/mol和/或NT-proBNP浓度≥1023.90ng/L）、低危组[和肽素浓度＜11.36 pg/mol和（或）NT-proBNP浓度＜1023.90 ng/L]。Log Rank（Mantel-Cox)检验显示，高危组与低危组患者生存时间差别具有统计学意义（P＜0.05)。图2

图2 不同危险分层的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

近年来随着国人生活水平及医疗水平的提高，我国心力衰竭患者逐年增加，尤其在老年人群中更为常见，是我国居民死亡的主要原因之一[2]。但是由于心力衰竭病情复杂，影响因素较多，给临床心力衰竭病情严重程度的判断、危险分层、预后评估带来了较大的困难。

近些年来，很多生物标记物被确定在慢性心力衰竭的发生、发展中起着重要的作用，同时也为慢性心力衰竭的诊断、危险分层、治疗效果评估及预后提供了有力支持。和肽素是精氨酸加压素前体，国内外多项研究发现其对慢性心力衰竭的诊断及预后有重要的判断价值。研究发现，神经内分泌因子在慢性心力衰竭的发展中起着重要的作用，其中人体内神经调节肽精氨酸加压素系统是除肾素一血管紧张素一醛固酮系统以及交感神经系统以外，另一个与慢性心力衰竭密切相关的神经激素系统。1972年Holwerda首次发现和肽素，它是一种含39个氨基酸的糖肽，分子量约5 KDa。它和精氨酸加压素共同由精氨酸加压素原前体分泌，储存于垂体后叶，当机体在缺氧、低血压、高渗透压、酸中毒时以等摩尔释放入血液当中，具有调节渗透压、调节中枢神经及止血作用[3]。且和肽素是一个非常稳定的循环型多肽片段，它没有酶切位点和受体，除了肾脏的排泄外在体内几乎不降解,所以和肽素能准确反映精氨酸加压素的浓度，可作为精氨酸加压素检测的理想替代物。TENTZERIS I等[4]在对172例

慢性心力衰竭进行了平均1031天随访，以全因死亡及慢性心力衰竭再住院率作为研究终点，结果发现NYHA心功能分级越高，和肽素浓度亦越高，检测血浆和肽素水平对稳定的慢性心力衰竭患者的预后具有重要价值。另一项对470例老年慢性心力衰竭患者进行为期13年的随访，发现其中有146例死于心血管疾病。国内研究者于红玖[5]在对慢性心力衰竭患者血浆和肽素、尿酸水平变化及其临床意义的研究中发现，和肽素和尿酸水平可作为判断患者心功能预后的重要指标。另外研究显示，在有心力衰竭症状的老年患者中，联合检测和肽素和NT-proBNP水平有助于判断老年心衰患者的病情及预后[6]。

NT-proBNP是目前公认的心力衰竭诊断标准物，其主要由心室肌细胞合成分泌，肾脏清除，血浆浓度较高也较稳定，便于临床检测。NT-proBNP主要反映心室压力与容量负荷的变化。有临床研究表明，NT-proBNP的血浓度测定对慢性心力衰竭的诊断及预后判断具有重要的临床价值[7]。木胡牙提等[8]研究证实，在慢性心力衰竭时，血NT-proBNP浓度随着NYHA心功能分级的逐级增加而升高。并且，血NT-proBNP 的升高可能提示病情严重将导致不良后果[9]，这也与赵雪燕等[10]研究结果一致，NT-proBNP越高反映患者心功能越差，而且NT-proBNP越高则心室壁的张力和压力就越大，导致患者心源性再入院率及死亡率增高。另有多项研究证实NT-proBNP的检测有助于判断心力衰竭急性加重患者的近期预后。我国阜外心血管病医院报道用急性失代偿性心力衰竭患者入院时的血浆NT-proBNP浓度评价其住院期间的死亡风险，结果显示血浆水平越高，死亡风险越大，血浆NT-proBNP是失代偿心力衰竭患者住院死亡的独立预测因素[11]。

本实验通过检测慢性心力衰竭患者入院时血和肽素、NT-proBNP的浓度，并对慢性心力衰竭患者进行12个月的随访，发现慢性心力衰竭患者入院时血和肽素浓度与NT-proBNP的浓度呈显著正相关，Pearson 相关系数为 0.610（P=0.000）。随访期间发生心源性事件的慢性心力衰竭患者血和肽素、NT-proBNP浓度显著高于存活组,差异具有统计学意义（P＜0.05)。这表明和肽素、NT-proBNP都与心衰的危险分层有关，且浓度越高发生心源性事件的风险越大。以往研究证实AVP 主要通过以下几个方面参与心衰的发生、发展：①激活血管平滑肌细胞V1R受体，引起外周动脉收缩，使心脏后负荷增加；②激活心肌细胞V1R受体，上调心肌细胞蛋白质引起心肌肥厚，从而加速心室重构；③激活冠状动脉V1R受体，刺激冠状动脉血管收缩，导致心肌缺血，进一步加重心力衰竭；④激活肾脏 V2R 受体，导致水潴留，增加左心前负荷并引起低钠血症[12]。另外由于精氨酸加压素的释放受心房牵张力的调控，心力衰竭时心房牵张受体的敏感性下降，使精氨酸加压素的释放不能受到相应的调控，从而使血浆精氨酸加压素浓度升高。 提示和肽素可能是心衰持续发展、恶化的根源之一，干预精氨酸加压素系统对降低心脏事件的风险，延长患者的生存时间可能有一定的临床意义。

综上所述，和肽素、NT-proBNP在慢性心力衰竭患者危险分层及预后评估中具有较高的临床实用价值。检测心力衰竭患者血和肽素和NT-proBNP水平并结合其他检测手段有利于对心力衰竭高危患者的筛查，并及早采取干预措施，延缓病情进展，对延长患者的生存时间有重要意义。

[1] 秦晓毅. 2010年NICE慢性心力衰竭诊治指南更新的解读. 心血管病学进展, 2011, 32: 490-492.

[2] 钱俊峰, 姜红, 葛均波. 我国慢性心力衰竭流行病学和治疗现状.中国临床医学, 2009, 16: 700-703.

[3] Itoi K, Jiang YQ, Iwasaki Y, et al. Regulatory mechanisms of corticotropin releasing hormone and vasopressin gene expression in the hypothalamus. Neuroendocrinol, 2004, 16: 348-355.

[4] Tentzeris I, Jari R, Farhan S, et al. Complementary role of copeptin and high -senditivity troponin in predicting outcome in patients with stable chronic hearts failure. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 121: 11-117.

[5] 于红玖, 杨明晖, 吕田. 慢性心力衰竭患者和肽素尿酸水平变化及其临床意义. 大连医科大学学报, 2012, 34: 244-247.

[6] Alehagen U, Dahlstr MU, Rrhfeld JF, et al. Association of copeptin and N-Terminal proBNP concentration with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure. J Clin Endcrinol Metab, 2011, 305: 2088-2095.

[7] 史晓敏, 徐国宾, 夏铁安. N末端B型钠尿肽原对充血性心力衰竭患者预后及危险分层评价的价值. 中华检验医学杂志, 2006, 29: 27-30.

[8] 木胡牙提, 邓勤, 马依彤, 等. 慢性心力衰竭患者B型钠尿肽与尿酸的变化及意义. 中国循环杂志, 2009, 24: 267-269.

[9] Bettencourt P, Azevedo A, Pimenta J, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failurre patients. Circulation, 2004, 110: 2168-2174.

[10] 赵雪燕, 杨跃进, 张健, 等. B型钠尿肽对心力衰竭患者心源性事件的预测价值. 中国循环杂志, 2008, 23: 263-266.

[11] 韦丙奇, 杨跃进, 张健, 等. 血浆N末端 B型利钠肽原对预测心力衰竭患者住院病死率的价值. 中华心血管病杂志, 2009, 37: 481-485。

[12] Rossi GP. Arginine vasopressin receptor antagonists for heart failure. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 2160-2162.

Prognostic Value Assessment of Copeptin and NT-proBNP in Patients With Chronic Heart Failure

ZHAO Yu-qing, YUAN Gui-li, ZhANG Jin-shun, YAN Qing-ye, LI Fang-jiang, WANG Xiao-yun, YANG Miao.
Department of Cardiology, The First Aff i liated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou (075000), Hebei, China Corresponding Author: YUAN Gui-li, Email: zhaoyuqingzjk@126.com

Objective: To explore the prognostic value of copeptin and NT-proBNP in patients with chronic heart failure (CHF).

Chronic heart failure; Copeptin; NT-proBNP; Risk stratif i cation; Prognosis

2013-12-09）

（助理编辑：许菁）

075000 河北省张家口市，河北北方学院（赵玉清、张进顺），河北北方学院附属第一医院 心内科（袁桂莉、闫青叶、李方江），药剂科（王晓芸），急诊科（杨淼）

赵玉清 硕士研究生 主要从事心内科临床研究 Email: zhaoyuqingzjk@126.com 通讯作者：袁桂莉 Email：haoyuqingzjk@126.com

R54

A

1000-3614（2014）04-0275-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.010