慢性肾病高血压患者合用硝苯地平与贝那普利的药代动力学与药效学观察

刘柳成

湖南省邵阳医专附属医院药剂科，湖南邵阳422000

慢性肾病高血压患者合用硝苯地平与贝那普利的药代动力学与药效学观察

刘柳成

湖南省邵阳医专附属医院药剂科，湖南邵阳422000

目的分析与探讨慢性肾病高血压患者合用硝苯地平与贝那普利的药代动力学、药效学情况。方法选取我院2010年12月—2012年12月期间收治的慢性肾病高血压患者共100例，随机分成合用组及单用组，单用组单独服用硝苯地平，合用组使用硝苯地平与贝那普利，对两组患者药代动力学参数、降压效果、不良反应发生情况进行观察。结果2组患者均在服用药物6 h内达到硝苯地平血药浓度峰值，主要药代动力学参数tmax、t1/2、AUC、Cmax比较无显著性差异，P＞0.05，无统计学意义。和治疗前比较，两组患者的收缩压、舒张压均有所下降，但合用组下降更加显著，较单用组有显著性差异，P＜0.05，有统计学意义。结论合用贝那普利对硝苯地平药代动力学参数无明显影响，合用的降压效果更加明显，未发现合用增加不良反应发生，值得临床推广。

慢性肾病高血压；硝苯地平；贝那普利；药代动力学；药效学

慢性肾病患者常表现为高血压与蛋白尿，由于上述两种临床征象均为导致患者发生肾小球硬化与肾功能减退的诱因，因此对于此类患者，良好地控制血压、降低蛋白尿的发生率是延缓患者病情进展，改善其生活质量的重要措施[1]。贝那普利是临床上常用于治疗高血压与慢性肾病的药物，该药物能够有效降低肾小球对于蛋白的通透性，从而延缓肾小球硬化。硝苯地平多应用于高血压的治疗，作为第一代钙拮抗剂，具有起效快、作用明显、峰/谷比值高等特点[2]。本文就慢性高血压肾病患者应用硝苯地平与贝那普利的药代动力学与预后情况进行分析与探讨，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取我院2010年12月—2012年12月期间收治的慢性肾病高血压患者共100例，参照葛均波主编的《内科学（第8版）》中对于慢性肾病高血压的诊断标准[3]，所有患者需符合以下几点要求：①收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg；②存在高血压家族史；③尿蛋白水平≥0.1g/L；④血肌酐水平：女性≥110μmol/L，男性≥130μmol/L；4）能够进行有效的随访与调查。排除标准：①对ACEI药物过敏者；②恶性高血压；③接受本文实验前无法停用降压药物；④肝功能异常。所有患者在接受本文研究前，均已签署知情同意书，本院伦理委员会已批准此次研究。

1.2 分组和给药方法

1.2.1 一般资料随机分成合用组及单用组各50例，其中合用组男性32例，女性18例，年龄为35～65岁，平均年龄（50.0±15.0）岁，入院时平均收缩压为（151.2±3.9）mmHg，平均舒张压为（93.1±3.2）mmHg。单用组男性31例，女性19例，年龄为34～64岁，平均年龄（50.1± 15.1）岁，入院时平均收缩压为（152.0±4.0）mmHg，平均舒张压为（92.0±3.5）mmHg。两组患者在数量、年龄、性别、病情等一般资料方面没有显著性差异，P＞0.05，有可比性。

1.2.2 给药方法单用组单独服用硝苯地平，硝苯地平（石药集团中诺药业有限公司，国药准字：H13021315），每次1片，3次/d。合用组使用硝苯地平与贝那普利硝苯地平（石药集团中诺药业有限公司，国药准字：H13021315），每次1片，3次/d。同时给予患者盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，国药准字：H20030514），剂量为每次1片，1次/d。

1.3 药品、试剂和仪器

1.3.1 试验试剂本文所用试验试剂如下：乙酸乙酯（上海谱振生物科技有限公司）、异丙醇（美国Fisher公司）、冰醋酸（美国Fisher公司）、甲酸（常州市弘裕化工有限公司）为色谱纯，碳酸钠（常州市弘裕化工有限公司）、盐酸（南京东方之珠工贸有限公司）为分析纯。

1.3.2 试验仪器本文所用LC-MS/MS系统中，HPLC采用美国安捷伦公司生产的Agilent1100高效液相色谱仪，色谱柱为安捷伦公司生产的配套色谱柱，串联质谱系统采用美国应用生物系统公司生产的API4000串联质谱仪。

1.4 药代动力学观察

1.4.1 血样采集于患者服药后1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h取其静脉血约5 mL进行测定，血液样本放置入含肝素的离心管中，常规离心后放入-70℃冰箱中保存，以便于日后进行研究。

1.4.2 预处理正式开始试验时，每份血浆样本提取0.2 mL加入至100 mL 1mol/LNa2CO3溶液中，充分混匀后加入2 mL乙酸乙酯，放入涡旋振荡器中混合5 min，并于4000r/min条件下离心10 min。提取上层有机相放入氮吹机中吹干，残留物使用流动相0.2 mL混匀，进样时取10 μL。

1.4.3 色谱与质谱条件色谱条件：流动相为甲醇-冰醋酸-水（70:1: 30），流动相流速为0.2 mL/min，色谱柱为常规ODS柱（50cm×2mm，5μm），柱温为25℃。质谱条件如表1所示。

1.4.4 线性考察以硝苯地平标准品作标准曲线图，取0.2 mL血浆样品共8份，分别配置为含有硝苯地平浓度为0.02、0.04、0.08、0.20、0.40、0.80、2.00、4.00μg/L的血浆样本，操作过程严格按照血浆样品预处理方法进行，采用内标法进行线性回归。对线性进行检测后，获得血浆样本中的硝苯地平线性范围为0.04-4.00μg/L，定量限为0.04μg/L。线性回归方程为：y=0.148x-0.00355（r=0.9998）。

1.4.5 精密度与准确性取硝苯地平标准品样本，样本可分为高、中、低三个浓度，每个浓度共6份，由3名实验人员连续3 d进行测定，计算日间RSD与日内RSD作为精密度的参考标准，回收率作为准确性的参考标准，回收率=测得药品的含量/加入空白样品中药品的含量×100.0%。对精密度与准确性进行分析可得，硝苯地平的日间RSD＜10%，日内RSD＜10%，回收率为97.0%～102.0%。

1.4.6 稳定性将上述18份硝苯地平标准品样本于室温下放置24 h，可得硝苯地平的回收率为97.0%～100.0%，说明硝苯地平的血浆样本具有稳定性，能够满足此次试验要求。

1.5 药效学观察

于患者治疗前、治疗第8周对两组患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐水平、收缩压、舒张压进行测定。各项指标正常标准：收缩压90～140（mmHg），舒张压60～90（mmHg），24 h尿蛋白定量＜0.1g/L，血肌酐44～133umol/L。

表1 串联质谱（MRM）检测条件

1.6 不良反应观察

患者完成全程治疗后，对其进行为期6个月的随访，以了解出院后各类不良反应的发生率。

1.7 数据处理

血药浓度-时间曲线使用SP87软件计算得出药代动力学各参数，比较数据使用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用%表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05作为差异性具有统计学意义的标准。

2 结果

2.1 药代动力学参数

2组患者均在服用药物6 h内达到硝苯地平血药浓度峰值，主要药代动力学参数tmax、t1/2、AUC、Cmax比较无显著性差异，P＞0.05，无统计学意义，具体数据见表2。

表2 两组患者药代动力学参数测定结果（±s）

表2 两组患者药代动力学参数测定结果（±s）

组别tmax（h）t1/2（h）AUC[μg/(L·h）]Cmax（μg/h）合用组单用组tP 5.2±1.0 5.1±1.1 0.4756 0.6457 34.5±11.5 36.2±10.2 0.7820 0.4543 98.0±21.0 99.1±19.8 0.2694 0.7937 2.2±0.3 2.3±0.3 1.6667 0.1299

2.2 药效学指标

和治疗前比较，两组患者的收缩压、舒张压、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量均有所下降，但合用组下降更加显著，较单用组有显著性差异，P＜0.05，有统计学意义，具体数据见表3、表4。

表3 两组患者治疗前后血压控制情况比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血压控制情况比较（±s）

治疗前治疗后收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）合用组单用组tP 151.2±3.9 152.0±4.0 1.0126 0.3377 93.1±3.2 92.0±3.5 1.6401 0.1354 125.0±3.8 140.2±3.9 19.7386 0.0000 81.4±3.6 90.1±3.8 11.7525 0.0000

表4 两组患者治疗前后肾功能情况比较（±s）

表4 两组患者治疗前后肾功能情况比较（±s）

治疗前治疗后血肌酐水平（μmol/L）24h尿蛋白定量（g/L）血肌酐水平（μmol/L）24h尿蛋白定量（g/L）合用组单用组tP 209.0±15.5 208.9±15.3 0.0325 0.9748 0.6±0.1 0.6±0.2 0.0000 1.0000 108.0±10.0 145.2±9.2 19.3582 0.0000 0.3±0.1 0.4±0.2 3.1623 0.0000

2.3 不良反应

对所有患者进行为期6个月的随访，失访率0%，合用组治疗期间出现不良反应者共5例，其中持续咳嗽共4例，一过性肝功能损害共1例，不良反应总发生率为10.0%。单用组治疗期间出现不良反应者共4例，其中持续咳嗽共2例，一过性肝功能损害共2例，不良反应总发生率为8.0%。所有患者通过针对性处理后均康复，其余患者未发生严重不良反应。两组患者在不良反应发生率方面没有显著性差异，P＞0.05，无统计学意义。

3 讨论

慢性肾病伴高血压在临床上属于较为常见的疾病，随着社会的发展，各类不良生活习惯层出不穷，导致慢性肾病高血压的发病率近年来呈现直线上升的趋势。大量临床研究证实血管紧张素转换酶抑制剂对于慢性肾病高血压具有良好的治疗作用，能够有效保护患者的肾脏功能，并降低24 h蛋白排泄量，使患者的病情进展得到有效控制。贝那普利是应用较为广泛的血管紧张素转换酶抑制剂，具有维持时间长、药效显著、副作用较少等优点。硝苯地平作为第一代钙拮抗剂[4-6]，自20世纪80年代以来即被应用于高血压患者的治疗中，具有起效速度快、能活化神经体液、峰/谷比值高等特点[7-8]。贝那普利与硝苯地平联合应用于慢性肾病高血压患者的治疗中，能够在缓解患者肾功能损害的前提下控制血压升高，使患者的生活质量得到提高。

本文实验方案在制定过程中本着严谨、科学的态度，通过对专属性、线性、准确度与精密度以及稳定性进行评价，设计出具有可信度的药代动力学参数研究方法。本实验研究显示，2组患者均在服用药物6 h内达到硝苯地平血药浓度峰值，主要药代动力学参数tmax、t1/2、AUC、Cmax比较无显著性差异，P＞0.05，无统计学意义。两组各项药代动力学参数均无显著性差异（P＞0.05），由此说明，贝那普利联合硝苯地平在慢性肾病高血压患者体内的吸收程度、吸收速率和单独使用硝苯地平基本一致，不会影响到药物的正常吸收过程、分布过程以及消除与代谢过程。

根据对100例慢性肾病高血压患者的治疗情况进行调查可得，与单独使用硝苯地平相比，合用组患者的舒张压、收缩压、血肌酐水平、24 h尿蛋白排泄量均有较大的改善，由此可见，采用贝那普利联合硝苯地平对慢性肾病高血压进行治疗，能够获得良好的临床疗效，并使患者的病情得到有效的控制。对患者进行为期6个月的随访可得，患者的并发症发生率为10.0%，主要为持续咳嗽与一过性肝功能损害，但症状均较轻，通过简单处理后即康复，其余患者未发生严重并发症。由此可见，采用贝那普利联合硝苯地平对慢性肾病高血压进行治疗，在具有一定的临床疗效与预后的基础上，具有可行性。实践中我们认为在慢性肾病高血压患者的临床治疗上首要原则要良好的控制血压，以个体化原则进行药物治疗，最有效的保护肾脏。

本文在进行药代动力学、药效学的研究时，选取的样本为100例，若需获得更为准确而客观的研究结果，建议选用更大的样本量。综上所述，合用贝那普利对硝苯地平药代动力学参数无明显影响，合用的降压效果更加明显，未发现合用增加不良反应发生，值得临床推广。

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R473.5

A

1672-5654（2014）10（a）-0116-02

2014-08-10）

刘柳成（1983-），男，汉族，湖南邵阳人，大学本科，主管药师，从事临床药学工作。