液体复苏联合早期血管活性药对感染性休克兔乳酸的影响

顾维立，李 峰，孙 华

（南通市第一人民医院ICU，江苏226001）

液体复苏联合早期血管活性药对感染性休克兔乳酸的影响

顾维立*，李 峰，孙 华

（南通市第一人民医院ICU，江苏226001）

目的：研究液体复苏联合早期血管活性药应用对感染性休克兔组织灌注的影响。方法：采用内毒素注射法制备兔感染性休克模型。48只大白兔随机均分为6组，设注射LPS前（T）、休克时（T0）、休克后30分（T1/2）、1h （T1）、2h（T2）、4h（T4）、6h（T6）共7个时间点，分别监测动物平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、左室压力上升/下降最大速率（±dp/dtmax）变化，并检测动脉血浆中乳酸（LAC）浓度，计算各组6h乳酸清除率。结果：（1）各治疗组均能使MAP或CVP得到提升；休克后1h补液升压同时组MAP上升幅度显著高于其它治疗组（P均<0.05）；T6时升压组、补液后升压组、升压后补液组、补液升压同时组差异无统计学意义（P均>0.05）；补液组、补液后升压组、补液升压同时组的CVP在休克后2小时可恢复到休克前水平，而升压组、升压后补液组的CVP不能；±dp/dtmax在升压组、升压后补液组、补液升压同时组在1/2h、1h、2h均比对照组、补液组、补液后升压组高（P均<0.05），补液升压同时组最高；（2）LAC在治疗1h时开始出现回落，1h、2h时补液组、补液后升压组比升压组、升压后补液组LAC明显降低（P均<0.05），2h、4h、6h时补液升压同时组LAC显著低于其它治疗组（P均<0.05）；（3）各组6小时乳酸清除率，补液升压同时组最高。结论：感染性休克治疗中，液体复苏、升压药独用或联合使用都可提升血压，提高组织灌注压，改善组织灌注与氧代谢，降低血乳酸水平，提高6小时血乳酸清除率。

感染性休克；乳酸；乳酸清除率；内毒素注射法；多功能生理记录仪；全自动生化分析仪；兔

严重感染和感染性休克是临床上常见的危重病，病情发展迅速，病死率高达40%～50%[1]。它是影响人类健康的重大问题，每年都影响着全球范围内成千上万的患者，并且死亡率在不断增加[1-2]。如何改善和提高感染性休克患者的生存率仍是当今医学界的难题之一[2]。本文主要在研究液体复苏同时，早期使用血管活性药物对兔组织灌注的影响。

1 材料与方法

1.1 实验材料 戊巴比妥钠（上海化学试剂分装厂进口分装），内毒素LPS（O111B4，美国Sigma公司），生理盐水（南京正大天晴制药有限公司），注射用去甲肾上腺素（上海禾丰制药有限公司），乳酸（LAC）测试盒（南京建成生物工程研究所进口分装），BL-410四川泰盟多功能生理记录仪（四川大学泰盟科技电子公司）。

1.2 模型构建 选健康雄性日本大耳白兔48只，体重3~4 kg（南通大学实验动物中心）。实验前禁食1晚,但给予自由饮水。以3%戊巴比妥钠3mL/kg经耳缘静脉注射麻醉后，动物仰卧位固定于手术台，分离右颈总动脉，置带三通的动脉插管。接多功能生理记录仪，监测平均动脉血压（MAP）、左室压力上升/下降最大速率（±dp/dtmax）及取血。分离右颈外静脉，置三通导管插管，测量中心静脉压（CVP）及注药、输液。采用LPS注射法制作休克模型，LPS以600μg/kg静脉推注，当MAP降至基础水平的50%以下，界定为内毒素休克[3]。感染性休克兔模型在6小时观察期内均存活。

1.3 分组与干预 48只日本大耳白兔随机均分为6组，每组8只。对照组：动物休克后不予任何处理；补液组：动物休克后从右颈外静脉导管持续输注生理盐水每小时20mL/kg；升压组：动物休克后，从右颈外静脉持续泵入去甲肾上腺素每分钟40ng/kg；补液后升压组：动物休克后，从右颈外静脉导管持续输注生理盐水每小时20mL/kg，T2时输注去甲肾上腺素每分钟40ng/kg；升压后补液组：动物休克后，从右颈外静脉输注去甲肾上腺素每分钟40ng/kg，T2时输注生理盐水每小时20mL/kg；补液升压同时组：动物休克后，从右颈外静脉同时输注去甲肾上腺素每分钟40ng/kg和生理盐水每小时20mL/kg。

1.4 观察与测量指标 （1）记录兔从LPS注入到休克的时间，即休克所需时间。（2）分别于注射LPS前（T）、休克时（T0）、休克后30分（T1/2）、1h（T1）、2h （T2）、4h（T4）、6h（T6）7个时间点，利用多功能生理记录仪记录兔的MAP、±dp/dtmax及CVP。（3）分别在7个时间点经颈总动脉采血2mL，置于肝素抗凝管，立即离心，取血浆，置于-80℃保存。（4）用AU640型全自动生化分析仪（奥林帕斯，日本）测定并记录标本中LAC水平。（5）计算各组6小时的乳酸清除率。计算公式：6小时乳酸清除率（%）=（休克时乳酸值-6小时时乳酸值）/休克时乳酸值×100%。

1.5 统计学处理 使用SPSS 13.0软件包进行数据分析，计量数据用均数±标准差（χˉ±s）表示；多个样本均数的比较用单因素方差分析，两两比较采用q检验；P<0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 休克所需时间t的变化 各组休克所需时间t分别为对照组（92±12）min、补液组（88±15）min、升压组（93±10）min、补液后升压组（95±13）min、升压后补液组（89±12）min、补液升压同时组（90±11）min；各组之间两两比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。

2.2 MAP的变化 （1）对照组各时间点的MAP呈进行性降低，后一时间点值与前一时间点的值比较，差异有统计学意义（P均<0.05）。（2）各组间休克前、休克后MAP比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。（3）T1/2时，各治疗组MAP均上升，升压组、升压后补液组、补液升压同时组MAP上升幅度明显高于补液组、补液后升压组（P均<0.05）。T1时，补液升压同时组MAP显著高于其它组（P均<0.05）；T2时，升压组、升压后补液组、补液升压同时组MAP差异无统计学意义（P>0.05），但高于补液组、补液后升压组（P 均<0.05）。T4、T6时，升压组、补液后升压组、升压后补液组、补液升压同时组差异无统计学意义（P均> 0.05），但高于补液组（P均<0.05），如图1。

图1 6小时内MAP（mmHg）的变化

2.3 CVP的变化 （1）对照组各时间点的CVP呈进行性降低，后一时间点值与前一时间点的值比较，差异有统计学意义（P均<0.05）。（2）各组间休克前、休克后CVP比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。（3）T1/2时，各治疗组CVP比较，差异无统计学意义（P均>0.05）；T1、T2、T4、T6时，补液组、补液后升压组、补液升压同时组CVP显著高于升压组、升压后补液组（P均<0.05）；T4、T6时，升压后补液组明显高于升压组（P均<0.05），如图2。

图2 6小时内CVP（mmHg）的变化

2.4 左室上升/下降最大速率（±dp/dtmax）变化（1）对照组各时间点的±dp/dtmax呈进行性降低，后一时间点值与前一时间点的值比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）各组间休克前后±dp/dtmax比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。（3）T1/2、T1、T2、T4时，升压组、升压后补液组、补液升压同时组±dp/dtmax明显高于补液组、补液后升压组（P均<0.05）；T4时，补液后升压组高于补液组（P<0.05）；T6时，升压组、补液后升压组、升压后补液组、补液升压同时组差异无统计学意义（P均>0.05），但高于补液组（P 均<0.05），如图3、4。

图3 6小时内+dp/dtmax（mmHg/s）的变化

图4 6小时内-dp/dtmax（mmHg/s）的变化

2.5 LAC的变化 （1）对照组各时间点的LAC呈进行性降低，后一时间点值与前一时间点的值比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）各组间休克前、休克后LAC比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。（3）T1/2时，各治疗组LAC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；T1、T2时，补液组、补液后升压组、补液升压同时组LAC明显低于升压组、升压后补液组（P均<0.05）。T2、T4、T6时，均为补液升压同时组LAC最低（P均<0.05）；T4、T6时，升压组LAC高于其它治疗组（P均<0.05）。如图5。2.6 6h乳酸清除率变化 （1）补液组乳酸进行性升高，6h清除率为负。（2）补液升压同时组最高，与其它组比较，差异有统计学意义（P<0.05），如图6。

图5 6小时内LAC（mmol/L）的变化

图6 6小时内乳酸清除率（%）的变化

3 讨 论

有效循环血量不足是感染性休克的基本问题[4]。出现动脉血压降低及组织器官灌注不足，而全身灌注不良是影响严重感染和感染性休克预后的关键因素[5]。因此，积极有效的液体复苏治疗是基础，必要时应用适当的升压药物也是感染性休克的一线治疗中的常规手段，并可能影响患者预后[4]。应用血管活性药物是感染性休克重要的循环支持手段，目的是改善血流动力学状态、恢复组织器官的灌注、逆转器官功能损害[6]。一般认为，血管活性药物的应用指征是经积极液体复苏，而平均动脉压仍然低于65mmHg。《拯救脓毒症运动：2012严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》[7]中建议，存在威胁生命的低血压时，即使低血容量状态尚未纠正，液体复苏的同时就该使用血管升压药以维持器官的灌注。Rivers等[8]研究发现，6 h内进行液体复苏的患者病死率明显下降。国内有研究[9]提示在感染性休克的早期复苏治疗中，尽快提升血压，病死率有下降的趋势。本实验资料提示兔感染性休克时，单独补液治疗、使用血管升压药或两者联合应用均能提升MAP、CVP。但给予液体复苏的同时早期应用血管升压药可使MAP、CVP均得到较快的提升。CVP是上、下腔静脉进入右心房处的压力，动态CVP可以用来观察机体对液体治疗的反应性[10]。本实验观察到休克开始只升压，CVP恢复不好，2h再加入补液，CVP恢复亦不好；而休克开始即补液，CVP恢复较好，表明感染性休克中，液体复苏是必要的。

血流动力学的指标之一是±dp/dtmax，其变化可反映心脏的收缩和舒张功能。感染性休克中，心肌被抑制，±dp/dtmax明显降低[11]。本实验观察到，±dp/ dtmax在升压组，升压后补液组，补液升压同时组在1/2h、1h、2h均比对照组、补液组、补液后升压组高，补液升压同时组最高，提示使用升压药可能有利于增强心肌收缩力，改善心肌功能。

感染性休克患者常伴有乳酸代谢的紊乱[12]，当组织缺氧导致无氧代谢时，就会引起糖酵解加强，造成乳酸堆积，使血乳酸水平增高，甚至发生乳酸酸中毒。文献指出[13]，高乳酸血症提示患者持续存在着组织灌注不足或缺氧，乳酸值与细胞水平能量代谢和各脏器功能状态相关。Philippe等[14]研究发现，血乳酸清除率比单纯动脉血乳酸浓度，更能反映严重感染和感染性休克患者的预后。国内亦有文献报道，乳酸清除率与感染性休克严重程度相关，乳酸清除率可动态反应患者病情，复苏6小时的乳酸清除率可作为评价病情是否改善的指标[15]。因此本研究采用乳酸来反映组织灌注与氧代谢，同时用6h乳酸清除率来评价治疗效果。兔血乳酸水平文献未有报道，本研究之前我们做了小样本的研究，得出兔乳酸水平的正常值参考范围2.04～2.18mmol/L[16]。本实验中，除对照组外的各组兔的血乳酸水平在复苏1h时开始出现回落，2h、4h、6h时均较有不同程度的降低，补液升压同时组降低最明显。提示各实验治疗组兔的组织灌注均得到改善，而补液升压同时组效果更加明显。此前已有研究[13]表明，在感染性休克的早期复苏治疗中，尽快提升血压有改善血乳酸清除率的作用。本实验结果显示，严重感染性休克时，给予液体复苏联合早期血管升压药应用，可更显著的降低血乳酸水平，其6h血乳酸的清除率最高，提示此方案可能更有助于改善组织灌注。

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Effect of Fluid Resuscitation Combined with Early Application of Vasopressor
on tissue perfusion in Rabbits with Septic Shock

GU Weili，LI Feng，SUN Hua
（ICU，First People’s Hospital of Nantong City，Jiangsu226001）

Objective:To evaluate the changes on concentrations of tissue perfusion after the fluid resuscitation combined with early application of vasopressor in rabbits with septic shock.Methods:Models of rabbits with septic shock were replicated by endotoxin injection.Forty-eight rabbits with septic shock were randomly divided into six groups:the control group,the fluid infusion group,the vasopressor group,the vasopressor after fluid infusion group,the fluid infusion after vasopressor group,and the fluid infusion with vasopressor group.Blood was collected for seven times,before injecting LPS（T）,0h（T0）before septic shock and 1/2h（T1/2）,1h（T1）,2h（T2）,4h（T4）,and 6h（T6）after treatment,in order to detect the changes of the mean arterial pressure（MAP）,the central venous pressure（CVP）,the rising/falling maximum rate of left ventricular pressure（±dp/dtmax）and the concentrations of LAC and calculate 6h blood lactic acid clearance rate of the six groups.Results:（1）MAP or CVP in all the treatment groups could be enhanceed;MAP of fluid infusion in the vasopressor group was significantly higher than that in the other treatment groups at 1h after shock （P all<0.05）;at T6 there was no significant difference（P all>0.05）in the vasopressor group,the vasopressor after fluid infusion group and the fluid infusion with vasopressor group;CVP in the fluid infusion group,the vasopressor after fluid infusion group and the fluid infusion with vasopressor group could recover to the preshock level at 2 hours after the shock,while in the vasopressor group and the fluid infusion after vasopressor group could not;±dp/dtmax were higher in the vasopressor group,the fluid infusion after vasopressor group and the fluid infusion with vasopressor group than in the control group,the fluid infusion group,the vasopressor after fluid infusion group at 1/2h,1h,2h（P all>0.05）,and in the fluid infusion with vasopressor group it was the highest;（2）LAC began to reduce at 1h after the treatment,and at 1h and 2h LAC in the fluid infusion group,and the vasopressor after the fluid infusion group was significantly lower（P all<0.05）than in the vasopressor groupand the fluid infusion after vasopressor group,and at 2h,4h and 6h LAC in the fluid infusion with vasopressor group was significantly lower than in the other treatment groups（P all<0.05）;（3）In all groups,6h blood lactic acid clearance rate of fluid infusion with vasopressor group is the highest.Conclusions:In the treatment of septic shock,fluid resuscitation, application of vasopressor alone or in combination can all raise blood pressure,elevate tissue perfusion pressure,improve tissue perfusion and oxygen metabolism,lower blood lactate levels,increase blood lactate clearance rate of 6 hours.In this study,6 hours of lactic acid after resuscitation as an index,fluid resuscitation combined with early application of vasopressor was the best of the five programs,and vasopressor alone was the worst.

rabbit;septic shock;lactic aid;blood lactate clearance rate

R441.9

A

2014-10-17

1006-2440（2014）06-0581-05

顾维立，男，汉族，江苏南通人，生于1978年2月，硕士，主治医师。研究方向：感染性休克的诊治。 通信作者：李峰，E-mail: jsnticu@gmail.com