制药工艺中冷冻技术的应用探讨

范思博等

摘 要：冷冻是把产品进行干燥，就是所说的冷冻干燥措施，可以直接称作冻干。其运用范围十分普遍，特别是在制药方面使用的最多，包含了制冷以及真空措施等很多分类，由于受到的阻碍要素比较多，还有很多地方需要整改。文章会从很多方面对冷冻干燥措施开展整体讲述并且对冻干措施在制药方面的发展进行预测。

关键词：冷冻技术；制药工艺；应用

1 冻干技术的发展史及特点

1.1 冻干措施的前进

冻干措施的全名是冷冻干燥措施，也就是把药剂放入低温度环境中进行冷冻迟滞，再放入真空环境中进行升华去除水分，升华之后使用干燥技术除掉所含的结合水分。由于它是在低温以及真空环境中开展的，所以在制药方面得到了普遍的使用。冻干措施牵扯到热传质、主动掌控、流体力学、食品营养、材料学以及生物工程等学识。这种措施是在一八一三年研究的，是华莱斯顿英国人研究的；之后在一八九零年埃特曼使用这种方法查看组织以及细胞切片，研究出了生物产品的冷冻干燥措施；一九零九年沙克尔为了使物品能够存放更久的时间同时防止蛋白因为高温发生改变，对抗霉素、狂犬病毒以及菌种和别的生物产品使用冷冻干燥措施；一九三五年，冷冻干燥措施有了很大的进步，第一次进行冷冻干燥时并且随之进行加热，提升冷冻干燥的速度；一九四零年，这种措施在军队中运用，推动了冻干的前进。第二次世界大战之火，冷冻干燥措施在商业范围内第一次被使用，例如冷冻干燥菌类、培养基、维生素、药品、荷尔蒙、人血浆等等，这时这项措施正式的进入到医药界中，一九五零年之后，有关的冻干设施产生，代表着这项措施正慢慢的成熟。

1.2 冷冻干燥措施的特征

（1）冷冻干燥措施要在低温的条件下开展，例如蛋白质、微生物措施等这些对热比较敏感的材料性质不会發生改变，就不会改变其生物性质；冷冻干燥时没有牵扯到物理、化学以及酶的改变，确保化学组织的完整；并且冷冻干燥药剂分装要在药剂冰冻之前进行的，能够掌控好药剂的分量；冷冻干燥措施确保药剂冷冻的状态、颜色以及大小都不会出现变化；冷冻干燥容积是使用无菌水进行调制的，并且要进行过滤、灌装，确保所含杂质量最少；冷冻干燥措施所生产的物质多孔、松散、具有脆性、易溶于水、能够快速整体的溶解，在临床上很方便运用。不过也具有一些不足：程序过于繁琐、时间久、设施成本昂贵、使用能源多、技术要求高等。不过整体来说，其带来的利益还是要多于缺陷的。

（2）冻干措施的道理与程序。冷冻干燥措施能够经过升华的形式除去生物中所含的水分以及别的液体，水在固体、液体、气体中处于一个均衡的状态，水在变化时，压力较低，能够从固体直接升华为气体，这个步骤就是冷冻干燥原理中运用的物理学。一般在真空程度在适宜的温度下的饱和状态蒸汽压的二分之一到四分之一时进行冷冻干燥。能够划分为三个部分：预冷冻阶段、升华干燥阶段以及解析干燥阶段。

2.1 要进行制造产品的预冻阶段

主要是进行稳固，方便干燥物品，是十分重要的环节，假如没有处置恰当，就会导致很多商品形状方面抑或品质方面的毛病，所以，要严格掌控预冻时间、真空以及温度状况，不过在真实的制造中，一般对真空度要求不严。先讲述一下预冻使用的温度，大多使用的温度是在冻结点五摄氏度以下，也能够是共晶温度十到十五摄氏度，这种状态下的温度最适宜。严格掌控预冻时的温度，由于温度太高或者太低对预冻效果都有着直接的影响。太高的温度其冻结会不完整，在抽空时可能会出现干缩、浓度加强、喷瓶、起泡等变化，对商品外表产生不良影响，还有可能会导致预冻的失败，温度太低会浪费能源，对商品形状的形成产生影响。真空度，降温时，板层温度以及商品自身温度存在差异，商品及时不在真空环境中也能够进行生化，同时出现干燥结构，妨碍之后的生化，导致商品脱皮、收缩、分层，还有可能导致预冻的失败。不过处理的方式也很简便，在冷冻干燥箱内加入适宜的惰性气体。预冻的时间，为了确保商品整体的进行冷冻，在进入冷冻环境中时，要先进行保温。预冻时间可以是十二分钟到一百二十分钟内完成，这样按照商品量、板层体积、传热媒介的性能来制定。

2.2 产品的升华干燥。它是冻干的主要过程，主要是为了将物料中的冰升华，但是要保证冰不溶化，并且物料冻结点的饱和蒸汽压高于冰周围的水蒸气。这就要求快速地移走产生的水蒸气以及不断补充升华所需要的热量，温度和压强成为这个过程中的主要影响因素。首先是升华干燥时的温度，此温度应该设定在共熔点以下，共熔点附近升华速度最快。那些性质稳定、容易成型或加甘露醇等辅料比例较大的产品温度可以一次性升至最大值，升温时间可以较长一点，这样可以方便操作及缩短生产周期。对那些产品性状不稳定、较难生产或正在工艺摸索中的产品冻干，温度可以设定在共熔点以下二到五摄氏度进行升华，升温干燥方式为阶梯式，这样更安全，更有益于观察各温度段产品的变化。然后是升华干燥时的真空度，压强低有利于升华，但实际上，真空中益于升华，这是因为适宜的真空度能促进热量的传递和水分子的扩散，在较低的真空度下会降低升华速率，在较高的真空度下会阻碍热对流，同样会降低冻干速率。真空度一般控制在15～30Pa范围内，有利于缩短生产周期并且保证产品的质量。

2.3 产品的解析干燥

物料中所有的冰晶升华干燥后会留下许多的空穴，但仍然会留有10%左右的未冻结水分，解析干燥就是把这部分水分降低，使其维持在2%左右，起到干燥物料的作用。应该根据产品性质及成品要求的含水量来确定这一阶段的最高温度，但是可以适当地提高温度以降低含水量。在再干燥阶段需要适当提高压强，使热量得到传导。为了加快干燥速度及缩短时间，可以当制品温度完全达到导热媒设定的温度时再恢复高真空。

3 冻干设备的简介

冻干机由四个部分组成：致冷系统、真空系统、加热系统和控制系统，主要设备有冻干箱、冷凝器、冷冻机、真空泵等。致冷系统是对冻干箱和冷凝器进行致冷，由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道组成。真空系统是对制品进行升华干燥所需的真空，主要包括冻干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和阀门等。加热系统是对制品加热来升华其中的水分，冻干机的加热方法有直接电加热法和循环的中间介质加热法。控制系统是通过手动或自动控制的方式来实现对冻干机的控制，以保证生产合格产品。主要由各种控制开关、指示调节仪表及自动装置组成。冻干箱是保证在低温低压下升华水分以达到干燥目的，其温度可控制在-40℃～+50℃，箱内有放制品的金属板层。冷凝器是一种真空密闭容器，其作用是把水蒸气冻结吸附在其内部金属表面上，能维持稳定的低温，可以达到-40℃以下。

4 结束语

目前，冷冻干燥措施被普遍使用，具有许多好处，如冷冻干燥措施能够使药品在性质不变、性能不变的情况下完成。冷冻干燥措施对工作环境的清洁度有较高的需求，这就对生产厂间的制冷空调有了更高的需求。药品以及生物制品使用冷冻干燥设备要提升主动性的牢靠性，更一步提升消毒灭菌的性能。冷冻干燥措施能够有用的确保生物性能，所以，这项措施肯定能够有更加广阔的发展前景。

参考文献

[1]范碧亭.中药药剂学[M].上海：上海科学技术出版社，1998.

[2]董充慧，苏 杭，张特立，等.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J].沈阳药科大学学报，2009，26（增刊）：76-78.