2型糖尿病合并急性脑梗死患者血糖波动对体内氧化应激水平的影响及意义

张名扬，吕肖锋，张微微，王国强，张星光，洛 佩

血糖波动是指血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，是近年来大家较为关注的独立于糖化血红蛋白(HbA1c)的血糖管理的评价指标。研究表明，血糖波动可以提高患者体内氧化应激水平，加重血管内皮损伤，并且与各种急慢性并发症密切相关[1]。氧化应激是体内氧化系统与抗氧化系统失衡从而加重组织损伤的过程，它可以造成DNA、蛋白质、脂质等的损害，并且在动脉粥样硬化及各种心血管疾病的发病机制中起重要作用[2-3]。本研究旨在探讨2型糖尿病(T2DM)合并急性脑梗死(ACI)患者血糖波动对体内氧化应激水平的影响及意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年10月—2013年4月北京军区总医院神经内科收住的急性脑梗死合并2型糖尿病患者30例为观察组，其中男16例，女14例；平均年龄(62±11)岁。急性脑梗死的诊断依据2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[4]，均采用颅脑CT或MRI证实病灶，并选择发病24 h内前来就诊者。选取同期内分泌科收住的不合并急性脑梗死的2型糖尿病患者20例为对照组，其中男9例，女11例；平均年龄(57±12)岁。两组患者2型糖尿病的诊断依据中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[5]，2型糖尿病病程>6个月，HbA1c6.5%～15.0%。无重要脏器损伤、恶性肿瘤、自身免疫疾病、急慢性感染、血管炎等，3个月内未服用维生素族等抗氧化药物。本次研究经过本院医学伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料收集及实验室指标检测 包括患者的性别、年龄、病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体质指数(BMI)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及HbA1c。实验室指标由我院检验科进行检测，血脂检测仪器为罗氏(P模块)全自动生化分析仪，HbA1c检测仪器为上海惠中公司的MQ-2000PT糖化血红蛋白分析仪。

1.2.2 动态血糖监测 采用美国Medtronic MiniMed公司生产的GOLD型动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)对患者进行至少72 h血糖监测。将埋入式感应探头置于患者腹部皮下，该探头每间隔5 min自动记录组织间液的葡萄糖浓度，每天输入4次指血糖值以校正CGMS结果，最长输入间隔不超过12 h。监测期间三餐进食时间及总热量与运动时间及总量相对固定。

1.2.3 动态血糖指标的计算[6]采用CGMS Software 3.0对CGMS数据进行分析。评估指标包括：血糖水平标准差(SDBG)：为CGMS监测1 d共288个测量值的标准差；日内平均血糖波动幅度(MAGE)：选取受试者24 h波动幅度大于一定阈值(一般为1个SDBG)的血糖波动，根据第一个有效波动的方向确定血糖波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值；日间血糖波动幅度(MODD)：取受试者2个完整24 h监测期间的观测值，其相匹配观测值间的平均绝对差；平均餐后血糖波动幅度(MPPGE)：三餐后3 h内最高的血糖值与餐前血糖值差值绝对值的平均值。

1.2.4 丙二醛(MDA)与尿8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)水平的测定 在CGMS监测的第2天清晨使用EDTA抗凝管，空腹取静脉血2.5 ml，离心机3 000 r/min，离心半径为15 cm，离心3 min后取上清液；同时留取晨尿2 ml在-80 ℃冰箱内保存，待标本收集齐后进行检测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)，MDA试剂盒购自上海研鑫生物科技有限公司，8-iso-PGF2α试剂盒购自瑞士ENZO公司。均严格按照试剂盒说明书步骤操作，检测仪器为美国Thermo scientific公司的Multiskan MK3型酶标仪。8-iso-PGF2α测定水平除以当日肌酐水平以进行校正。

1.2.5 颈动脉内中膜厚度(IMT)的测定 采用美国GE公司VIVID 7彩色高频多普勒超声诊断仪。颈动脉壁为两条近乎平行的强回声，中间以低回声带分开，其内侧强回声代表内膜与血流形成的界面，外侧强回声代表管壁外膜与内膜界面形成的界面，之间低水平回声区域就代表动脉中膜厚度[7]。患者头后仰，暴露颈部，扫描颈总动脉，选取颈总动脉远心端近分叉部1 cm、分叉部及颈内动脉起始部上方1 cm处这三处后壁进行测量，取双侧六处测量的平均值为该患者的颈动脉IMT值[8]。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较 两组的年龄、性别、病程、BMI间差异均无统计学意义(P>0.05)；血压间差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组检测指标的比较 两组的HDL-C、MODD间差异无统计学意义(P>0.05)；TC、TG、LDL-C、HbA1c、IMT、MAGE、SDBG、MPPGE、MDA、8-iso-PGF2α间差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 检测指标的相关和回归分析 Pearson相关分析显示：MAGE、SDBG、TG、LDL-C、SBP、MDA、8-iso-PGF2α与IMT具有相关性(P<0.05，见表3)；IMT、SDBG、LDL-C、SBP、MDA、8-iso-PGF2α与MAGE具有相关性(P<0.05，见表4)。以IMT为因变量，各检测指标为自变量进行多元逐步回归分析显示：8-iso-PGF2α、MAGE、LDL-C 3个变量进入最终方程：IMT=0.141+0.308 8-iso-PGF2α+0.046 MAGE+0.072 LDL-C，方程的可决系数R2=0.933，P<0.05，回归方程有统计学意义(见表5)。

表3 IMT与各检测指标的相关分析

Table3 Correlation between IMT and the observation indexes

MAGESDBGTGLDL-CSBPMDA8-iso-PGF2αr值0 9120 6470 3060 8500 8610 7120 949P值0 0000 0000 0500 0000 0000 0000 000

表4 MAGE与各检测指标的相关分析

Table4 Correlation between MAGE and the observation indexes

IMTSDBGLDL-CSBPMDA8-iso-PGF2αr值0 9120 6530 8300 8360 6800 873P值0 0000 0000 0000 0000 0000 000

表5 IMT与各检测指标的回归分析

3 讨论

糖尿病的各种并发症是患者致死、致残的重要原因，脑卒中是我国糖尿病患者常见的大血管并发症，糖尿病患者的卒中风险是非糖尿病患者的2～4倍[9]，糖尿病是脑梗死的独立危险因素[10]。急性脑梗死可以造成患者日常生活能力的下降，是糖尿病患者十分严重的并发症之一。

随着对糖尿病研究的进展，人们发现血糖波动与体内氧化应激状态、血管内皮细胞损伤程度密切相关，并参与各种急慢性并发症的进程[1]，HbA1c并不能完全反映血糖波动的幅度与频率。CGMS可以获得更准确、更大量的血糖水平数值，从而全面地反映患者的血糖波动曲线，极大推动了我们对血糖波动的研究。在众多的血糖波动参数中，MAGE是大家公认的衡量血糖波动的首选指标[11]，它的计算“滤去”了次要的血糖波动的影响，同时又不依赖于整体的平均血糖，比较全面地反映了血糖波动的曲线。

表1 两组一般资料的比较

注：SBP=收缩压，DBP=舒张压，BMI=体质指数；*为χ2值，余检验统计量值为t值

表2 两组检测指标的比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HbA1c=糖化血红蛋白，IMT=颈动脉内中膜厚度，MAGE=日内平均血糖波动幅度，SDBG=血糖水平标准差，MPPGE=平均餐后血糖波动幅度，MODD=日间血糖波动幅度，MDA=丙二醛，8-iso-PGF2α=8-异前列腺素F2α

8-iso-PGF2α是细胞生物膜上的花生四烯酸经体内自由基超氧化作用后产生的特异性产物，在体液和组织中含量都比较稳定，且不易受食物中脂质和药物的影响，是判断体内氧化应激水平的金标准[12]。MDA是脂质过氧化物的终产物，它可以使蛋白质、核酸、脂类发生交联，导致生物膜变性、细胞突变、衰老或死亡，从而反映出机体细胞损伤的程度。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)往往是大血管病变的病理改变基础。IMT是目前临床用于评价早期动脉粥样硬化的重要指标之一，可以反映动脉粥样硬化靶器官损伤程度[13]。

针对血糖波动是否会加重糖尿病各种并发症的进展，我们既往研究也发现2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者的血糖波动水平明显升高并且与病情程度密切相关[14]。在本研究中，研究显示2型糖尿病合并急性脑梗死患者的血糖波动幅度明显增高，并且与尿8-iso-PGF2α、MDA及IMT的水平有相关性，说明血糖波动可能会升高体内氧化应激水平，从而加重动脉粥样硬化损伤，启动各种大血管并发症。

氧化应激是指体内氧化活性物质的产生与消除的平衡发生失调，或者外源性的氧化活性物质摄入过多，从而引发氧化反应的状态。研究指出，血糖波动与体内氧化应激密切相关，并且波动性高血糖较持续性高血糖对血管内皮细胞的损伤更加严重，前者可能会通过激活蛋白激酶C通路促进内皮细胞DNA的氧化损伤及细胞凋亡[15]。血糖波动可能会通过激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C活化和终末糖基化产物4种途径，激活体内氧化应激，加重血管内皮细胞损伤，从而启动糖尿病大血管并发症的始动环节[16]。氧化应激在动脉粥样硬化的进程中也起着尤为重要的作用，氧化应激参与动脉粥样硬化进展的机制可能有以下几个方面：(1)过氧化反应从而产生大量的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)等过氧化物；(2)诱导炎性基因的表达，增加炎性细胞的黏附，加重局部炎性反应；(3)刺激血小板活化因子等凝血因子表达，增加血小板聚集，促进血栓形成；(4)诱导血管内皮平滑肌等细胞的增殖[17]。其中生成大量的ox-LDL刺激巨噬细胞转化为泡沫细胞，被认为是动脉粥样硬化病变中最重要的一步[18]。

综上所述，2型糖尿病合并急性脑梗死患者体内血糖波动与氧化应激水平密切相关，血糖波动可能会导致氧化应激反应的产生，加重动脉粥样硬化的损伤程度，促进大血管并发症的进展。我们在管理患者血糖整体水平的同时也要关注血糖波动水平，以减少动脉粥样硬化发生风险。

1 赵立轩，陈浩，楚若鹏，等.急性心肌梗死患者早期血糖水平与炎性标志物和心功能的关系[J].河北医药，2010，32(12)：1566.

2 Orina B,Dara B,Dermot K,et al.Cyclooxygenase-1 and 2-dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis[J].Circ,2002,102(8):840-845.

3 徐玉龙，管建国.氧化应激及血糖水平与急性脑梗死发生的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2013,21(5):36.

4 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43(2)：146-153.

5 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[Z].2010.

6 周健，贾伟平.血糖波动的评估方法及研究进展[J].中华内分泌代谢杂志，2010，26(3)：261-264.

7 余振球，赵连友，惠汝太，等.实用高血压学[M].北京：科学出版社，2007：534.

8 张爱宏，段学蕴，曹铁生，等.现代实用超声诊断学[M].北京：中国医药科技出版社，2006：496-498.

9 Zsuga J,Gesztelyi R,Kemeny-Beke A,et al.Different effect of hyperglycemia on stroke outcome in non-diabetic and diabetic patients-a cohort study[J].Neurol Res,2012,34(1):72-79.

10 赵秀欣，张微微，林琅，等.不同性别脑梗死患者危险因素的比较[J].中国脑血管病杂志，2009，6(3)：129-133.

11 Monnier L,Colette C.Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes:Why? When? Whom?[J].Diabetes Metab,2007,33(4):247-252.

12 Morrow JD.Quantification of isprostanes as indices of oxidant stress and the risk of atherosclerosis in humans[J].Arterioseler Thromb Vasc Biol,2005,25(2):279-286.

13 姜一农，路岩.高血压血管结构和功能的早期评价[J].中国实用内科杂志，2009，29(1)：23.

14 周淑晶，吕肖锋，赵大坤，等.2型糖尿病患者慢性血糖波动对冠脉病变程度影响的观察[J].中国糖尿病杂志，2012，20(8)：600-603.

15 黄敬泽，王健.血糖波动对2型糖尿病患者血管内皮损伤的影响[J].中国老年学杂志，2010，21(30)：3076-3078.

16 Monnier L,Mas E,Ginet C,et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAMA,2006,295(14):1681-1687.

17 Cathcart MK.Regulation of superoxide anion production by NADPH oxides in monocytes/macrophages:Contributions to atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(1):23-28.

18 Galle J,Hansen-Hagge T,Wanner C,et al.Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells[J].Atherosclerosis,2006,185(2):219-226.