老年肥胖和骨质疏松

贾红蔚 朱梅

朱梅主任医师

传统观念认为，超重和肥胖对骨具有保护作用，有利于抗骨质疏松，而低体质量则是骨量减少的危险因素［1］。肥胖者骨密度(BMD)比较高的原因包括:骨骼承受的机械负荷一方面通过Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞增殖分化，从而刺激成骨［2］;另一方面通过调节核因子-κB(NF-κB)受体激活物配基(RANKL)/护骨素(OPG)系统，抑制破骨细胞分化，从而减少骨吸收［3］。因此，很多学者一度认为肥胖有利于骨量增加或减能少骨量丢失。

但是随着研究的深入，人们发现，肥胖者的BMD尤其是中轴骨增高并不一定是真实、准确的。首先，在临床工作中我们通常用体质量指数(BMI)来定义肥胖，仅强调了全身体质量，未将瘦组织(非脂肪组织)和脂肪组织区分开来。研究显示，瘦组织含量与BMD呈正相关，而脂肪组织含量则与BMD呈负相关［4］。因此，BMI与BMD之间的关系不是简单的正相关。其次，我们常以双能X线骨密度仪的测量结果——面积骨密度(aBMD)表示骨量，肥胖者由于软组织的影响，该数值可能会偏高，如果以定量CT扫描的结果——体积骨密度(vBMD)表示骨量，能更反映出真实情况。因此，肥胖有利于保持骨量的观念是不正确的。

老年人随着年龄增加，机体基础代谢率减慢，活动能力下降，瘦组织减少，内脏脂肪增加，将导致肌少症和肥胖症［5］。另外，绝经也可导致脂肪含量增加，瘦组织减少［6］。因此肥胖的老年人骨丢失比非肥胖者更加严重。有关肥胖尤其是脂肪组织增多对骨量的不利影响的研究越来越多。脂肪组织作为人体最大的内分泌器官，可产生诸多对骨代谢不利的细胞因子和炎性介质［7-8］。肥胖者的脂肪组织中有大量巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞是炎性细胞因子的重要来源，很多炎症因子促进骨吸收过程。1993年，有学者发现肥胖小鼠的脂肪组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达增加，首次证实脂肪组织和炎症之间的关系，提出肥胖是一种慢性低度炎性疾病［7］。肥胖人群与正常人相比，脂肪组织中除了表达大量TNF-α以外，还表达诸多促炎因子，如白介素-6(IL-6)，C反应蛋白(CRP)等。患有牙周炎、胰腺炎、炎性肠病和类风湿性关节炎的患者骨吸收增加、骨量减少，均与上述炎性细胞因子表达水平升高相关，提示炎性细胞因子上调可能是骨量减少或骨质疏松的关键。绝经后骨丢失速度加快除与雌激素水平下降有关外，亦与炎性细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6的过量表达有关［9］。这些细胞因子通过调节RANKL/RANK/OPG通路，刺激破骨细胞活性，增加骨吸收。此外，TNF-α还可抑制基质干细胞向成骨细胞的分化［10］。因此，老年肥胖者骨丢失更严重。

脂肪组织产生的瘦素和脂联素也对骨代谢产生重要的影响。瘦素不仅可以抑制食欲，增加能量消耗，而且具有神经内分泌功能。一项横断面研究显示，血浆CRP、IL-6和瘦素水平与肥胖程度呈正相关［11］，瘦素是脂肪组织产生的一种促炎因子，参与调节肥胖相关的炎性反应过程［12］。但瘦素对骨组织的作用较为复杂，曾有研究显示，向缺乏瘦素小鼠的第三脑室注射瘦素，可抑制骨形成，减少骨量［13］。但对于先天性瘦素缺乏的儿童皮下注射重组瘦素，却可以增加骨量，减轻体质量和体脂含量［14］。因此瘦素作用不仅依赖于瘦素的基础水平，而且与其作用部位(中枢或外周)密切相关［15］。采用高脂饮食诱发的肥胖小鼠模型证明，14周的高脂喂养后，尽管体质量显著增加，股骨骨小梁体积和骨小梁数量却显著下降。这些结构改变与血浆瘦素水平升高，成骨细胞活性下降，破骨细胞活性增加有关，具体表现为血浆抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)水平升高，骨钙素水平下降，骨组织中RANKL/OPG比例增加，TRAP染色阳性的破骨细胞数目增加［16］。在临床研究中有关瘦素与BMD关系的研究结果并不完全一致。一项在瑞士成年男性中所做的研究显示，血清瘦素水平与全身、腰椎、股骨转子的aBMD呈负相关［17］。而在脊髓损伤的女性患者中，瘦素水平与股骨颈、股骨转子、髋部BMD呈正相关［18］。近期一项纳入59项临床研究的荟萃分析显示，瘦素水平与BMD呈正相关，特别是在绝经后妇女，此外，随着瘦素水平升高，腰椎骨折风险下降［19］。

脂联素作为一种抗炎因子，可抑制NF-κB的激活。近期有研究发现，体外培养条件下，脂联素不仅可刺激成骨细胞活性，而且能直接抑制破骨细胞活性，也可通过成骨细胞RANKL/OPG系统间接增加破骨细胞活性，其净效应是增加成骨骨量［20］。小鼠体内研究证明，脂联素可以刺激成骨细胞活性，抑制破骨细胞生成，增加骨量［21］。相对于动物研究，多数临床研究揭示了脂联素对BMD的负面影响。近期的荟萃分析研究发现，脂联素和BMD之间呈显著负相关，且脂联素是脂肪源性细胞因子中与BMD相关性最强的因子，随着脂联素水平升高，男性腰椎骨折风险增加［18］。一项关于老年男性骨质疏松骨折风险的研究显示，血清脂联素水平升高，骨折风险增加［22］。新近研究发现，在肥胖老年人群中，随着机体脂肪含量的增加，血浆CRP、IL-6、瘦素水平在男女人群中均逐渐升高，但血清脂联素水平仅在男性人群中增加，随之而来的是全身BMD和股骨BMD下降，骨脆性增加，且多元回归分析显示，血清脂联素水平升高与BMD下降密切相关［8］。

除脂肪组织分泌的炎性细胞因子、瘦素和脂联素水平升高会影响骨代谢以外，另一重要因素是骨髓过氧化物酶增殖激活物受体γ(PPAR-γ)表达上调，使基质干细胞向脂肪细胞分化增加，因为脂肪细胞和成骨细胞均来源于多潜能基质干细胞，脂肪细胞生成过多，基质干细胞向成骨细胞分化减少，最终导致骨髓内脂肪含量增加，骨量减少［23］。体外研究发现，大鼠颅盖骨诱导的成骨细胞加入PPAR-γ激动剂后，骨形成能力下降85%，而脂滴增加40%～70%［24］。相反，当体外培养的骨髓基质干细胞PPAR-γ表达下调或者β-catemin信号增强时，成骨细胞分化增加，脂肪细胞生成受抑制［25］。体内研究证实，高脂喂养的肥胖小鼠PPAR-γ、cathepsin κ、IL-6和TNF-α表达增加，骨髓脂肪含量增加，小鼠的BMD明显减低［26］。同样，用添加罗格列酮(PPAR-γ激动剂)的饲料喂养C3H/HeJ小鼠，其血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平下降，股骨远端髓内脂肪组织含量增加和骨小梁体积下降，股骨和腰椎BMD下降［27］。此外，增加的骨髓脂肪细胞还可以直接作用于破骨细胞前体——造血干细胞，增加破骨细胞的生成并促进其功能，进一步使小鼠BMD和小梁骨体积下降［28］。临床研究发现，采用噻唑烷二酮类药物治疗的糖尿病患者，会出现BMD下降和女性患者肢体远端骨折发生率增加［29］。多囊卵巢综合征伴有肥胖的患者使用吡格列酮治疗后，会降低骨转换率和腰椎、髋部的BMD［30］。2项采用核磁共振扫描骨髓内脂肪含量的研究显示，骨髓内脂肪含量与股骨皮质骨骨量和椎体BMD均成反比［31-32］，说明髓内脂肪过多对骨量有不利影响。

此外，肥胖的老年人随着脂肪组织增加，瘦组织减少，肌肉力量下降和肌肉来源的促成骨因子减少，也会对骨量带来不利影响。当运动时，肌肉收缩，肌细胞机械负荷增强，肌肉组织来源的成纤维细胞生长因子2(FGF2)和IGF-1生成增加，2者均可促进成骨。相反，制动或肌肉瘫痪，除了由于机械应力下降可导致骨吸收加快外，肌肉来源的肌肉生长抑制素分泌增加，也可抑制骨形成，更加重骨丢失［33］。

骨折是骨量减少和骨质疏松症的严重后果，绝经后妇女的研究亦显示，随着机体脂肪含量增加，BMD下降，骨质疏松和骨折风险也会增加［34］。一项关于老年男性的流行病学调查研究亦显示，当BMI由低向正常变化时，骨折风险下降;但当BMI超过正常后，数值越高则骨折风险越大，肥胖老年男性较同年龄正常体质量者骨折风险增加5倍［35］。因为肥胖的老年患者，随着机体脂肪含量增加，肌肉组织减少，不仅BMD显著下降，而且骨的脆性增加［8］。另有研究显示，将人群按BMI分为正常组、超重组和肥胖组，每一组中按照内脏脂肪含量由低到高分为4个亚组，同时测定骨矿含量，结果显示在每一亚组中，内脏脂肪含量与骨矿含量呈显著负相关，内脏脂肪含量增加是骨量减少的最重要的危险因素［36］。

综上所述，过多的脂肪组织可抵消机械负荷对于骨量的有利作用。因此老年人保持合理膳食，适量运动，避免过度肥胖，才能减少对骨量的不利影响，避免骨折，从而保证生活质量。

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