先天性肾上腺皮质增生症合并肾上腺包块一例并文献复习

蔡芸莹，苏 恒，牛 奔，欧 杨，张 云，薛元明

1 病例简介

患者，女性，20岁，主因“20岁无月经来潮”于2012-12-29收住入院。患者足月顺产儿，出生时无产伤窒息史。父母非近亲结婚，出生时身长、体质量正常，哭声好、吸吮可。出生后体质量、身高增长与同龄儿童一致，学习成绩中等。其母诉患者自幼阴蒂较大，并随年龄增长。患者11岁起先后出现阴毛、腋毛，但至今无乳房发育及月经来潮。本院门诊查染色体“46，XX(GTG)”；妇科B超示：子宫稍小，双附件区未见明显异常；性激素检查：睾酮(T)4.93 nmol/L(参考值0.29～1.67 nmol/L)，硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)214.3 μg/L(参考值70.2～492.0 μg/L)。门诊以“原发性闭经原因待查”收住我科。病程中，患者无喂养困难，无恶心、呕吐、乏力、食欲不振、腹泻等症状，无皮肤紫纹、嗅觉障碍等，精神饮食可，大小便如常，体质量无明显变化。

查体：体温36.6 ℃，脉搏118 次/min，呼吸20次/min，血压115/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高155 cm，体质量50 kg。全身皮肤未见色素沉着及紫纹，面部可见散在痤疮。后发际线不低，嗅觉正常，无颈蹼，轻度肘外翻。心、肺、腹查体无异常发现。乳房Tanner分期1～2期。阴毛呈女性分布，Tanner分期4期。外生殖器检查发现阴蒂肥大，长3 cm，呈短阴茎样改变。

实验室检查：血常规示血红蛋白(Hb)153 g/L(参考值110～150 g/L)，红细胞计数(RBC)5.1×1012/L〔参考值(3.5～5.0)×1012/L〕，余各项正常。血电解质：钾5.2 mmol/L(参考值3.5～5.5 mmol/L)，钠137 mmol/L(参考值135～145 mmol/L)。动态皮质醇(Cor，参考值1.5～12.4 μg/dl)：12.4 μg/dl(08：00)、10.0 μg/dl(16：00)、5.1 μg/dl(24：00)；促肾上腺皮质激素(ACTH，参考值1.7～8.6 ng/L)：41.4 ng/L(8：00)、22.3 ng/L(16：00)、38.2 ng/L(24：00)；DHEA-S 143.5 μg/L。甲状腺功能正常。性激素：促卵泡素(FSH)6.2 U/L(参考值3.5～12.5 U/L)，黄体生成素(LH)3.7 U/L(参考值2.4～12.6 U/L)，孕酮(P)18.6 nmol/L(参考值0.6～4.7 nmol/L)，雌二醇(E2)251 pmol/L(参考值46～607 pmol/L)，催乳素(PRL)22.06 μg/L(参考值<24.65 μg/L)，T 7.49 nmol/L，17-羟孕酮(17-OHP)421.0 nmol/L(参考值<22.0 nmol/L)。尿17羟皮质类固醇(17-OHS)9.6 mg/24 h(参考值3.0～9.0 mg/24 h)，尿17酮皮质类固醇(17-KS)12.8 mg/24 h(参考值3.0～9.0 mg/24 h)。卧位醛固酮(ALD)19.6 μg/L(参考值6.0～17.4 μg/L)，血浆肾素活性(PRA)1.65 μg·L-1·h-1(参考值0.07～1.15 μg·L-1·h-1)；立位ALD 25.8 μg/L(参考值6.8～29.6 μg/L)，PRA 4.47 μg·L-1·h-1(参考值0.33～5.15 μg·L-1·h-1)。影像学检查：妇科超声检查示子宫体积稍小，大小约55 mm×32 mm×24 mm，内膜厚约2.1 mm。左侧卵巢大小约29 mm×17 mm；右侧卵巢大小约30 mm×14 mm。肾上腺CT检查示左侧肾上腺外形粗大，考虑为肾上腺增生征象；右侧肾上腺区软组织块影(3.2 cm×2.2 cm)(见图1)。

表1 肾上腺包块患者治疗前后各项检查指标变化

注：Cor=皮质醇，ACTH=促肾上腺皮质激素，E2=雌二醇，T=睾酮，17-OHP=17-羟孕酮；-表示未测

诊疗经过：结合病史和实验室检查，诊断为：(1)21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺皮质增生症；(2)右侧肾上腺包块性质待查(肾上腺大结节性增生？肾上腺腺瘤待排)。予以地塞米松0.750 mg，每晚口服1次。治疗1个月后患者月经来潮，复查T 0.09 nmol/L，17-OHP 2.3 nmol/L。之后将地塞米松减量为0.375 mg，每晚口服1次。2个月后随访患者月经规律来潮，复查T 1.84 nmol/L，17-OHP 193.0 nmol/L，Cor<1.0 μg/dl，ACTH 20.0 ng/L。复查肾上腺CT示左侧肾上腺增生情况较3个月前改善，右侧肾上腺区软组织块影明显缩小(1.5 cm×2.2 cm)(见图2)。将地塞米松剂量调整为0.560 mg，每晚口服1次。3个月后随访患者月经规律来潮，复查T 0.11 nmol/L，17-OHP 3.7 nmol/L，Cor<1.0 μg/dl，ACTH 45.2 ng/L。妇科超声检查示子宫体积较治疗前增大(62.1 mm×40.9 mm×25.8 mm)，内膜厚约2.4 mm。左侧卵巢大小约19.1 mm×15.7 mm；右侧卵巢大小约20.4 mm×16.8 mm。肾上腺CT检查示左侧肾上腺形态、结构、密度均未见异常；右侧肾上腺区软组织块影进一步缩小(1.1 cm×1.9 cm)(见图3、表1)。由于治疗后患者右侧肾上腺包块较治疗前明显缩小，目前诊断倾向于：(1)21-羟化酶缺陷型先天性肾上腺皮质增生症；(2)右侧肾上腺大结节性增生。

图1 患者治疗前肾上腺CT检查示右侧肾上腺包块(箭头所示)

Figure1 Computed tomography image showing right adrenal mass before dexamethasone therapy(arrow)

图2 地塞米松治疗3个月后肾上腺包块(箭头所示)

Figure2 Computed tomography image showing right adrenal mass after dexamethasone treatment for 3 months(arrow)

图3 地塞米松治疗6个月后肾上腺包块(箭头所示)

Figure3 Computed tomography image showing right adrenal mass after dexamethasone treatment for 6 months(arrow)

2 讨论

21-羟化酶(CYP21)是肾上腺皮质细胞内细胞色素P450酶系的重要成员，负责催化糖皮质激素和盐皮质激素的前体11-脱氧皮质醇和去氧皮质酮的合成。CYP21的缺陷导致Cor合成不足，继而ACTH过度分泌，刺激肾上腺皮质增生，产生雄激素过多。由CYP21缺乏导致的一组临床疾病称为21-羟化酶缺陷症(21-OHD)。21-OHD占全部先天性肾上腺皮质增生症的90%～95%，经典型21-OHD的发病率为1/15 000新生儿，非经典型的发生率在白人中的统计数字为1/1 000[1]，我国还缺乏此病发病率的确切数据，但在临床中此病并不少见[2]。

21-OHD可根据酶缺陷程度不同分为经典型和非经典型，前者又可依据有无盐皮质激素缺乏分为失盐型和单纯男性化型[3]。失盐型通常出生时即可出现脱水、低钠及高钾性酸中毒，病死率极高。单纯男性化型患者ALD合成正常，女性患者出现假两性畸形，男性患者出生时表型正常，于幼年出现性早熟、阴毛早现及生长加速等假性性早熟表现[4]。非经典型21-OHD症状隐匿，临床漏诊率高，阴毛早现可作为重要提示，患者于青春期或成年常合并多毛、痤疮、秃顶及多囊卵巢等。本例患者出生时无脱水、低钠等症状，主要表现为女性假两性畸形，血清17-OHP升高，ACTH升高，符合单纯男性化型21-OHD[5]。先天性肾上腺皮质增生症常见的肾上腺影像学特征为双侧肾上腺均匀增粗，边缘可呈结节状，但仍保持肾上腺大体形态。本例患者肾上腺CT表现为左侧肾上腺增生，右侧肾上腺包块，与常见的先天性肾上腺皮质增生症的肾上腺CT表现不完全符合。

自1979年Boudreaux等[6]首次报道1例21-OHD男性患者存在肾上腺髓脂瘤以来，国外多项研究发现21-OHD患者中肾上腺大结节性增生或肾上腺皮质肿瘤(adrenocortical tumors，ACTs)，特别是肾上腺髓脂瘤的发生率较普通人群明显增加。Chevalier等[7]研究发现，80%的CYP21纯合子突变的先天性肾上腺皮质增生症患者存在无症状的大结节性肾上腺皮质增生或肾上腺皮质腺瘤，45%的CYB21杂合子基因突变携带者存在单侧或双侧肾上腺结节。Ravichandran等[8]研究发现，71%的非经典型21-OHD患者存在肾上腺腺瘤。大多数研究发现，未控制或控制不佳的先天性肾上腺皮质增生症患者肾上腺大结节性增生或ACTs检出率增加[9]，但机制尚不完全清楚。有学者提出21-OHD时长期高水平ACTH刺激可能参与了肾上腺大结节性增生或肿瘤的发生。回顾性研究发现，先天性肾上腺皮质增生症患者特别是先天性肾上腺皮质增生症控制欠佳的患者发生肾上腺髓脂瘤的概率增加，似乎提示长期高水平ACTH刺激可能会诱导致癌基因突变，肾上腺皮质细胞去分化，继而发展为肾上腺皮质结节样增生，最终成为具有自主功能的腺瘤[10-11]。

经典型21-OHD和非经典型21-OHD患者的主要治疗方式为糖皮质激素治疗。通过糖皮质激素治疗，不仅高雄激素血症得以改善，更重要的是可以维持患者正常的性征和生殖功能。国外的一些报道发现，糖皮质激素治疗可能有助于先天性肾上腺皮质增生症时肾上腺大结节样增生与ACTs的鉴别。Norris等[12]报道1例59岁先天性肾上腺皮质增生症患者CT表现为肾上腺增生合并3.8 cm×3.0 cm肾上腺包块，经过2年半的糖皮质激素治疗后肾上腺包块消失。Bhatia等[13]报道1例5岁从未接受治疗的经典型21-OHD患者合并肾上腺包块，在接受糖皮质激素治疗6个月后，17-OHP被抑制到正常水平，但包块仍有增大趋势，最终需手术治疗。

本例患者病史较长，单纯男性化型21-OHD诊断明确，未及时得到诊断及治疗，CT表现为肾上腺增生合并右侧肾上腺包块。经过6个月的糖皮质激素替代治疗后，患者月经规律来潮，血T及17-OHP恢复正常，肾上腺包块明显缩小，支持先天性肾上腺皮质增生症合并肾上腺大结节样增生诊断。由于部分先天性肾上腺皮质增生症合并肾上腺大结节样增生患者糖皮质激素替代治疗后肾上腺包块可明显缩小或消失，因此提高临床医生对先天性肾上腺皮质增生症合并肾上腺包块的认识可避免不必要的肾上腺切除。

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