COPD急性加重期并发呼吸衰竭患者血清血管内皮生长因子测定的意义

王 虹,张少卿

COPD患病人数多、病死率高、社会经济负担沉重，到2020年，其死亡率将上升至所有疾病的第3位[1]。当COPD患者因感染等诱因急性发作时，可产生心肺功能失代偿，出现呼吸衰竭[2-3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最有力的促血管生成因子,并可调节血管渗透性，近年研究发现VEGF不仅有上述功能，还能调节肺泡上皮细胞及血管内皮细胞的凋亡，并在慢性炎症性气道疾病中的气道重塑中起作用，从而参与COPD的病理生理过程[4]。本研究旨在观察血清VEGF在COPD急性加重期(AECOPD)并发呼吸衰竭患者预后判定中的作用,以期为降低COPD病死率提供临床途径和线索。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年12月—2013年12月在广东药学院附属第一医院呼吸科及ICU住院的AECOPD并发呼吸衰竭患者69例为研究对象，均符合2007年中华医学会呼吸病学分会制订的COPD诊治指南的诊断标准[5]；符合AECOPD 诊断标准:短期内有咳嗽加重、呼吸困难加重、脓性痰三项表现中的两项及以上的COPD患者；动脉血气分析结果符合以下标准:在海平面、静息状态、吸氧或吸空气时，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)>50 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)伴或不伴动脉血氧分压(PaO2)<60 mm Hg；均有吸烟和被动吸烟史(5年以上)。排除标准为：(1)左心衰竭等原发心脏因素导致低氧的疾病；(2)合并恶性肿瘤及自身免疫性疾病。

1.2 方法 采用前瞻性研究方法，患者入组时间是因AECOPD 住院的入院时间，结局事件为死亡，观察截止时间是患者出院。在患者入院后24 h内收集患者一般情况，包括患者年龄、身高、体质量、有无其他慢性病、吸烟情况及病史资料。所有患者入院即予经验性广谱抗生素、氧疗、祛痰剂，支气管扩张剂及无创通气，必要时行有创机械通气及入住ICU 病房治疗。

1.3 标本收集 患者收入住院后，首先抽取2 ml 动脉血测定动脉血气。并于入院24 h内清晨卧位抽取静脉血5 ml,-70 ℃冻存待测。

1.4 指标检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清VEGF水平，操作严格按试剂盒(RD,美国)说明书进行，在酶标仪上读数。血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)采用乳胶免疫比浊法(SEKISUI，日本)测定。血浆纤维蛋白原(FIB)采用凝固法测定。血气分析采用电极法(Nova Stat Profile M,美国)测定。外周血中性粒细胞分数(N)由广东药学院附属第一医院检验科测定。测量患者身高、体质量,计算体质指数(BMI)。

1.5 分组 根据患者随访期内是否死亡将患者分为两组：死亡组及存活组。

2 结果

2.1 2组患者入院时一般情况比较 69例患者中死亡17例，病死率为24.6%。存活组和死亡组性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组患者年龄、COPD病程、吸烟指数均高于存活组，BMI低于存活组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 2组检测指标比较 死亡组VEGF、pH值、氧合指数(PaO2/FiO2)均低于存活组，hs-CRP、N、PaCO2均高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组FIB比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1 2组患者入院时一般情况比较

Table1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients

组别例数女/男年龄(岁)BMI(kg/m2)COPD病程(年)吸烟指数(年包)存活组529/4370.9±8.122.6±2.223.0±12.326.5±15.9死亡组172/1578.9±5.421.2±2.730.3±10.437.1±10.5t(χ2)值0.026*-4.6342.089-2.206-3.132P值0.590 0.0000.041 0.031 0.003

注：BMI=体质指数，COPD=慢性阻塞性肺疾病；*为χ2值

表2 2组检测指标比较

注：VEGF=血管内皮生长因子，hs-CRP=超敏C反应蛋白，FIB=纤维蛋白原，N=中性粒细胞分数，PaCO2=二氧化碳分压，PaO2/FiO2=氧合指数

2.3 影响AECOPD并发呼吸衰竭患者预后的多因素分析 以预后为因变量，以患者的性别(男=1，女=0)、年龄、BMI、COPD病程、吸烟指数及血清VEGF、hs-CRP、N、PaCO2、PaO2/FiO2(均为实测值)为自变量，纳入Logistic回归方程，结果显示，入院血清VEGF、hs-CRP、PaCO2进入回归方程(见表3)。

表3 AECOPD并发呼吸衰竭患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for prognosis of patients with AECOPD complicated with respiratory failure

变量βSEWaldχ2值P值OR95%CIVEGF-0.0350.0136.8600.0090.966(0.941,0.991)hs-CRP0.1240.0515.8880.0151.132(1.024,1.251)PaCO20.2090.0954.8860.0271.233(1.024,1.485)

2.4 AECOPD并发呼吸衰竭患者血清VEGF与各项指标的相关性 血清VEGF与BMI(r=0.351,P=0.003，见图1)、动脉血pH值(r=0.305,P=0.011，见图2)呈正相关，与COPD病程(r=-0.254,P=0.036，见图3)、PaCO2(r=-0.574,P=0.000)呈负相关(见图4)；与吸烟指数(r=-0.090,P=0.464)、hs-CRP(r=-0.121,P=0.321)、FIB(r=-0.128,P=0.294)、N(r=0.044,P=0.718)无直线相关关系。

3 讨论

COPD是世界范围内严重危害公共健康的常见病与多发病，常并发呼吸衰竭。尽管目前已有包括机械通气等多种治疗手段，但其死亡率仍较高[6-8]。因此，积极寻找相关危险因素，客观、快速、准确地评估预后，对降低COPD并发呼吸衰竭的死亡率有重要临床意义。

图1 血VEGF与BMI的相关性散点图

图2 血VEGF与pH值的相关性散点图

图3 血VEGF与COPD病程的相关性散点图

Figure3 Scatter diagram of correlation between serum VEGF level and course of COPD

图4 血VEGF与PaCO2的相关性散点图

本研究单因素分析结果表明，AECOPD并发呼吸衰竭患者年龄、BMI、COPD病程、吸烟指数、血清VEGF、hs-CRP、N、动脉血pH值、PaCO2、PaO2/FiO2在死亡组与存活组均有差异。而多因素分析在排除年龄、BMI、COPD病程、吸烟指数等指标的影响后，最终得出血清VEGF、hs-CRP、PaCO2为影响AECOPD并发呼吸衰竭患者住院期间短期预后的独立危险因素。

系统性炎症是COPD的主要特征之一[9]。在众多的系统性炎性因子中，CRP的重要性被众多学者所关注。在多个研究中，血CRP水平已被发现与COPD 疾病的严重程度、生活质量、运动能力、对治疗的反应和病死率相关[10-11]。有研究表明COPD患者CRP水平高于健康对照者[12-13]。Thomsen等[14]认为hs-CRP水平升高增加COPD急性加重的风险；Liu等[15]观察发现CRP是稳定期COPD病死率的预测因素之一；Moberg等[16]进行了为期45个月的观察，也发现CRP是稳定期重度至极重度COPD患者病死率的预测因素。国内聂姗等[17]也发现hs-CRP水平升高预示AECOPD的风险增大。本研究的结果与上述研究结果相似，认为血清hs-CRP水平升高增加AECOPD并发呼吸衰竭患者住院期间死亡风险，且为预测AECOPD并发呼吸衰竭患者住院期间死亡的独立危险因素。

VEGF最初被定义为血管通透性因子，后发现其在血管生成、血管重塑、伤口愈合和组织细胞保护等多方面起关键作用。VEGF在血管丰富的器官和组织广泛表达，在肺内VEGF表达水平较高，起着维持肺泡结构正常关键作用[4]。可溶性VEGF由包括平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞在内的靠近气道微血管的多种细胞分泌，此外，一些非内皮细胞也表达VEGF受体[18]。近年研究发现VEGF失调参与了支气管哮喘和COPD等慢性气道炎症性疾病的发病过程[19]。越来越多的研究表明，VEGF也是COPD的炎性因子之一[20]。

目前有关VEGF在COPD表达水平的研究结果各有不同[21],观察发现，无症状吸烟者和COPD支气管炎型吸烟者诱导痰VEGF水平比非吸烟者高，且VEGF水平与吸烟指数相关[18]。鼠类接触烟草烟雾引发支气管肺泡灌洗液VEGF水平升高及肺部炎性反应[22]。另一方面，有研究表明，VEGF可能对缺氧诱发的肺动脉高压有一定的保护作用[23]。香烟的烟雾干扰VEGF介导的存活信号传导，降低VEGF，减少VEGF受体在COPD肺部表达,从而导致内皮细胞凋亡和血管减少[24]。而且，COPD患者痰VEGF水平减少与一秒用力呼气容积(FEV1)下降相关，提示VEGF表达减少导致肺泡壁，包括微血管破坏[4，25]。由此，有学者推测，在COPD早期，VEGF尚能发挥其对肺结构的保护作用，对抗肺部炎性反应而代偿性升高。而随着COPD病情加重，VEGF表达减少，进一步加重肺泡结构的破坏[26]。国内郭瑛等[27]研究表明，COPD组较健康对照组VEGF水平明显降低。同时，随着肺功能逐渐减退，COPD患者的VEGF水平有逐渐下降的趋势。本研究结果显示血清VEGF水平降低为预测AECOPD并发呼吸衰竭患者住院期间死亡的独立危险因素，而且其水平与患者BMI、动脉血pH值呈正相关，与COPD病程、PaCO2呈负相关。

FIB是一种凝血因子，也是一种炎性因子。一些研究发现FIB是COPD 系统性炎症的炎性因子之一，是COPD急性加重的危险因素[28]。但本研究为阴性结果，可能与样本量过少有关系，也可能与FIB非肺部特异性生物学指标，其水平变化并不能够确切反映肺部病变的情况有关[29]。

总之，本研究结果表明，血清VEGF作为COPD的炎性因子之一，和血清hs-CRP一样，是AECOPD并发呼吸衰竭短期预后判定的重要指标。因此，AECOPD并发呼吸衰竭患者测定血清VEGF，可为更好地救治COPD并发呼吸衰竭、降低病死率提供线索和帮助。今后仍需大宗病例及长程随访期的研究，以进一步证实血清VEGF与AECOPD并发呼吸衰竭患者预后的关系。

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