溶血磷脂酸在急性心肌梗死中的研究进展及在中西医干预中的意义

阳诚柏苏 玲

(1河南省军区直属医院保健科，郑州450000；2河南中医学院基础医学院中医临床基础教研室，郑州450000)

溶血磷脂酸在急性心肌梗死中的研究进展及在中西医干预中的意义

阳诚柏1苏 玲2*

(1河南省军区直属医院保健科，郑州450000；2河南中医学院基础医学院中医临床基础教研室，郑州450000)

溶血磷脂酸；中药；急性心肌梗死；中西医结合

溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)在动脉粥样硬化、急性心肌梗死(AMI)和缺血性心脑血管病的病理生理学中的作用极为广泛，从血小板活化、促进血小板聚积、诱导心脏成纤维细胞的DNA合成增加促进其增殖、引起细胞凋亡、诱导血管平滑肌收缩、刺激血管平滑肌细胞增殖、内皮细胞功能障碍、诱导和维持血管壁的炎症反应，到增加斑块不稳定性、导致斑块破裂和局部栓子形成，进而导致心肌梗死或卒中发生等，无不与LPA密切相关。

1 LPA在急性心肌梗死中的研究进展

1.1 LPA与动脉粥样硬化斑块 AMI是在冠状动脉粥样硬化病变的基础上并发粥样斑块破裂出血。粥样斑块中脂质成份主要是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，而其活性成分主要为LPA［1］。研究表明：人类动脉粥样硬化斑块中LPA水平较正常血管组织高13倍［2］。动脉斑块中逐渐累积的LPA最终促进了巨噬细胞及平滑肌细胞的坏死或凋亡，并分解细胞外基质，导致动脉粥样硬化斑块破裂，血栓形成。

1.2 LPA与血小板活化聚集 LPA由激活的血小板释放，并且能刺激血小板聚集，这些成栓影响更进一步增加了急性心梗的局部缺血。LPA是人动脉粥样硬化斑块脂类核心的主要成分，能刺激血管平滑肌增殖，并且脱落后本身就形成栓子［3］。另外LPA可导致内皮素(ET-1)的释放，ET-1是第二强的收缩血管物质，因此在脑血管痉挛中起重要作用。理论上可以用LPA作为血栓形成的预警分子。

1.3 LPA与血管内皮细胞功能障碍和炎症反应的发生AMI的基础为动脉粥样硬化，早期首先表现为内皮细胞形态改变、细胞间隙形成和通透性增加，血浆中的LDL等脂蛋白进入血管内膜。体内外实验均表明，ox-LDL能增加内皮细胞通透性，而目前认为导致这一重要病理事件的关键因素是LDL在轻度氧化过程中产生的LPA在发挥作用。研究发现，内皮细胞可表达多种LPA受体，存在于血循环和ox-LDL中的LPA可通过诱导肌动蛋白应激纤维形成、内皮细胞收缩和细胞间隙形成等作用，使内皮细胞通透性增加，导致内皮屏障功能破坏［4］。

1.4 LPA与血管平滑肌收缩 血管舒缩功能异常在心肌梗死的病理生理学过程中起重要作用。由活化的血小板产生的LPA除在促进动脉粥样硬化发展和血管内栓子形成过程中起重要作用外，还能直接收缩血管平滑肌细胞或通过刺激内皮细胞释放血管活性物质，如内皮素等间接引起血管收缩。20世纪70年代，Tokumura等［5］便发现，LPA可使兔离体肠平滑肌收缩。体外实验表明，低浓度的LPA即可引起大鼠VSMC收缩；灌注LPA可引起大鼠血压升高。

1.5 LPA与心肌重塑 在AMI后的心肌重塑过程中，LPA可以促进心脏成纤维细胞(CF)增殖和胶原合成加速，这不仅使心肌细胞本身结构和功能发生改变，心脏间质组织也发生异常变化，如心脏成纤维细胞的增殖，心肌细胞外胶原增生和沉积等［6］。LPA还可刺激新生大鼠心肌细胞上的LPA1和LPA2受体，诱导其细胞核的信号转导和蛋白质合成，通过该途径刺激心肌细胞的肥大［7］，LPA可激活核糖体p70和p90的S6激酶(RSK)的磷酸转移酶及其上游激活元件ERK1和2，由于RSK已经被证实能调节蛋白合成的转译控制，因此研究者提出LPA可能是利用这种级联反应来刺激心肌细胞的肥大［8］。

1.6 LPA与心律失常 多数心肌梗死患者并发心律失常，有研究证实，急性心肌梗死时，血浆中LPA浓度增高［9］。心肌细胞存在对LPA敏感的受体［10］，李英骥等［11］的实验发现110μmol／L和1010μmol／L浓度的LPA可以明显降低豚鼠心肌细胞电压依赖性K+电流的幅值，提示LPA在急性心肌梗死并发心律失常的发生中，通过降低K+通道电流而诱发心律失常的发生。

LPA在动脉粥样硬化的发生发展和心肌梗死的发生等方面起着极其重要的作用。由于它与血小板活化、ox-LDL的产生、内皮细胞功能障碍、炎症细胞的活化和浸润、炎性细胞因子和黏附分子的表达、氧化应激、MMP的表达和活化、细胞的增殖和凋亡调节、动脉粥样硬化斑块破裂和栓子形成等事件密切相关，决定了它在心肌梗死与缺血性心脑血管病的病理生理学中起关键和枢纽作用。随着对LPA研究的不断深入，其生物学功能及对疾病发生发展的作用正被不断地发现。作为微血栓形成的预警分子，LPA的检测对临床心脑血管疾病早期发现的作用也越来越被重视，进一步研究LPA的作用机制将可能为临床心脑血管疾病提供新的治疗方向。

2 LPA在中西医干预心肌梗死中的意义

西医在心肌梗死的治疗中起领军作用，而现代中医药方剂对于心肌梗死的治疗作用也在逐渐重视。一般药物对于心梗治疗在实验研究方面多体现在血流动力学、组织中一氧化氮的含量、自由基(SOD)以及心肌细胞凋亡的影响及其药理学作用等方面研究，研究溶血磷脂酸在心肌梗死中的作用的相关内容时采用中西药结合干预的实验和临床研究为数不多。以下主要讲述LPA在干预心肌梗死中的中西医相关研究。

2.1 实验研究 王学颖等［12］通过采用结扎大鼠左冠脉前降支建立心肌梗死模型，将大鼠分为假手术组、模型组、血府逐瘀组、三七总皂苷组，在用药治疗48h时，分别采用病理切片、血流动力学测定、TUNEL、PT-PCT方法检测心功能指标、心肌细胞凋亡和溶血磷脂酸3种受体基因的表达。对比观察大鼠心梗后早期不同部位的心脏形态、功能、心肌细胞凋亡及与LPA 3种受体亚型的关系，探讨溶血磷脂酸与心肌细胞凋亡的关系以及活血化瘀药物的作用机制，结果发现活血化瘀中药能够有效改善心梗后早期的血流动力学及心脏收缩和舒张功能，在心梗早期对整个心脏的心肌细胞凋亡都有一定的抑制作用。活血化瘀方药通过对LPA受体的影响改善心肌重塑，且起效多在边缘区。

2.2 临床研究 王桦等［13］探讨急性冠脉综合征(ACS)患者治疗前后溶血磷脂酸(LPA)水平的变化。选择非ST抬高的ACS(NSTACS组)患者61例，ST抬高的ACS(STACS组)患者52例，健康者46例作为对照组，分别测定NSTACS组、STACS组治疗前后以及对照组血浆LPA水平。结果NSTACS组、STACS组治疗前血浆LPA水平分别为(3.47±0.71)μmol／L和(3.89± 0.79)μmol／L均显著高于对照组(2.28±0.38)μmol／L (P均＜0.01)；治疗后NSTACS组血浆LPA水平(2.38 ±0.68)μmol／L，STACS组血浆LPA水平(2.51± 0.57)μmol／L，明显降低(P均＜0.01)。研究表明血浆LPA水平增高与ACS发生明显相关，可以表明ACS的发生及严重程度可以作为ACS治疗转归的指标。方居正［14］等选择70例急性心肌梗死住院病人随机分为对照组和血塞通胶囊治疗组。对照组采用纯西药，治疗组除西药外加用中成药活血化瘀，观察溶血磷脂酸治疗前后水平的变化。结果对照组溶血磷脂酸水平治疗后较治疗组高(0.01＜P＜0.05)但比治疗前低(P＜0.01)，治疗组治疗后亦较治疗前低(P＜0.01)。研究说明加用活血化瘀中成药比单纯运用西药常规疗法降低心肌梗死病人血浆溶血磷脂酸水平效果明显。两种治疗方法均可通过降低溶血磷脂酸水平减少血管损伤，保护心肌细胞。

综上所述，中药可单独或协助西药通过降低血浆溶血磷脂酸，抑制血管内皮功能损伤抑制血管炎症反应，促使梗塞血管再通，从而防治心肌梗死，中西医结合具有协同与增强效应，这对于两者共同防治心肌梗死具有重要价值。同时我们看到，近几年LPA在中西医治疗心肌梗死中的研究仅停留在少量单味药和复方药物利用LPA及其相关受体或蛋白的定量改变来对药物的疗效进行研究说明，因此未来应更多地放在LPA治疗心肌梗死中作用环节的深入研究上，以探讨其在该疾病治疗中确切的临床应用价值，为其更进一步的临床防治心肌梗死打下深厚的基础。

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10.3969／j.issn.1672-2779.2014.03.102

1672-2779(2014)-03-0158-02

苏 玲 本文校对：孙 辉

2013-10-21)

*通讯作者