中医药干预糖尿病肾病p38 MAPK信号通路的研究现状

林 育陈刚毅

（1广州中医药大学第一临床医学院，广州510405；2广州中医药大学第一附属医院，广州510405）

中医药干预糖尿病肾病p38 MAPK信号通路的研究现状

林 育1陈刚毅2

（1广州中医药大学第一临床医学院，广州510405；2广州中医药大学第一附属医院，广州510405）

p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号转导通路是细胞信息传递的交汇点或共同通路，在应激、炎性反应、细胞凋亡、细胞内蛋白质合成与分泌、细胞分化等过程中发挥重要作用。该通路在糖尿病肾病（DN）时被激活，通过影响细胞因子的生成、促进细胞凋亡、影响葡萄糖转运蛋白的表达而促进DN的形成和发展。中医药在糖尿病肾病中对p38 MAPK信号转导通路干预的研究已经取得一定成果，体现了中医药的长处。

糖尿病肾病；中医药治疗；p38 MAPK信号转导通路

糖尿病肾病（diabetic nephropathx，DN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是导致终末期肾衰竭的主要原因。关于其发病机制的研究主要涉及糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、肾小球滤过屏障功能障碍、遗传背景及炎症因素等，但至今未完全阐明。目前，越来越多的研究表明，p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）在DN发病过程中发挥重要作用［1］。笔者就中医药干预p38 MAPK信号转导通路的防治研究进展综述如下。

1 中药提取物对p38MAPK表达的影响

宋纯东等［2］制造糖尿病肾病大鼠模型后，运用雷公藤多苷（Tv）对大鼠进行干预，发现Tv能够降低实验大鼠肾组织TGF-β、p38MAPK的表达，减少24h尿蛋白、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），升高白蛋白（ALB），缩小肾小球直径及肾小管短径，完整肾小管数量增加，肾脏病理改善，肾重及肥大指数减少。徐维佳［3］等通过细胞实验证明黄芪甲苷（ASI）可抑制高糖诱导的人肾小管上皮细胞凋亡，其抑制作用呈现剂量依赖性与时间依赖性。ASI同样能抑制p38 MAPK信号通路活性。此外ASI可提高肾小管上皮细胞内HGF浓度；HGF可对p38 MAPK信号通路产生抑制作用。刘慰华等［4］观察黄连素干预后四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠肾组织、高糖培养的系膜细胞中s1P2受体表达变化情况，以及对高糖条件下S1P2受体介导的纤维连接蛋白（FN）生成和MAPK信号通路的影响，发现黄连素可减少S1P2受体表达，抑制S1P2-MAPK（主要是ERK1／2和p38MAPK）通路介导的FN表达增加。Wang等［5］用糖尿病肾病大鼠模型观察大黄素对p38MAPK通路的影响，结果发现大黄素能降低Scr，BUN，改善肾小球形态面积和体积，下调p-p38MAPK的表达，减少FN产生，但是，对总p38MAPK、血糖的作用微弱，显示其可能与抑制p38MAPK通路的活化而减少FN产生有关。

2 中药复方对p38MAPK表达的影响

宋纯东等［6］探讨益肾活血方对糖尿病肾病（DN）大鼠肾组织中TGF-β／p38MAPK表达的影响。发现其能够降低模型大鼠肾组织TGF-β1、p38MAPK的表达及24h尿蛋白、Scr、BUN、血糖水平，升高ALB水平，缩小肾小球直径及肾小管短径，增加完整肾小管数量，改善肾组织病理变化，降低肾质量及肥大指数。张铖等［7］通过建立糖尿病肾病大鼠模型，运用加味消渴康对大鼠进行干预，发现其对DN大鼠肾组织病理损伤有较好的改善作用并能降低肾组织P38MAPK及TGF-β1的表达。饶家珍［8］等观察加味芪黄饮对高糖培养下大鼠肾小球系膜细胞细胞外基质成分纤维连接蛋白（FN）及p38MAPK信号通路的影响，发现加味芪黄饮含药血清可抑制大鼠肾小球系膜细胞纤维连接蛋白的蛋白表达水平，抑制p38MAPK及其下游核转录因子CREB的磷酸化水平。李凤婷［9］等通过建立糖尿病肾病大鼠模型，运用固本通络汤对大鼠进行干预，发现其对DN大鼠血糖、肾功能、肾小管病理损伤均有较好的改善作用，并能明显降低肾小管间质p38MAPK的表达。

3 中成药对p38MAPK表达的影响

向少伟等［10］建立DN大鼠模型，采用肾安（由黄芪提取物、淫羊藿苷、1，8二羟基蒽醌按照一定比例配制）提取液进行干预。结果显示，肾安提取液可抑制模型鼠肾组织TGF-β1，p38MAPK和p-p38MAPK表达，改善肾组织FN沉积和肾小球损伤，延缓DN的进展。李梦等［11］通过观察消渴康对DN大鼠肾功能和p38MAPK表达的影响，发现消渴康对DN大鼠BUN、Scr均有明显的改善作用，并能显著降低P38MAPK的表达。乌格敦其其格等［12］通过探讨糖肾平胶囊对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用，发现糖肾平胶囊可能通过调控糖尿病肾病肾组织TGF-β／p38MAPK信号表达，减轻足细胞在内的肾固有细胞凋亡，进而降低24h尿蛋白定量、改善肾功能、降低TG和MDA含量；升高NO、SOD含量；减轻肾脏病理损害，起到明显的糖尿病肾病肾脏保护及延缓病程进展的作用。

4 回顾与展望

综上所述，众多的研究者从体内模型，体外培养的细胞等不同角度证明了：p38 MAPK的过度表达是DN发病和发展的关键环节，而中医药能够起到抑制其过度表达的作用，从而达到治疗DN甚至预防其发生、发展，显示了中医药的特色和疗效。但是中医药究竟在那个环节干预了p38 MAPK通路，却不甚了解，这或将是日后中医药治疗糖尿病肾病的突破点。

［1］吕元军，谭效锋.p38 MAPK与糖尿病肾脏疾病研究进展［J］.医学综述，2010，16（15）：2336-2338.

［2］宋纯东，杨晓丽，薛黎明，等.雷公藤多苷对早期糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β／p38MAPK表达的影响［J］.中国中医基础医学杂志，2012，18（12）：1348-1350.

［3］徐维佳，牟姗，王琴，等.黄芪甲苷对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤的保护作用［J］.中国中西医结合肾病杂志，2012，13（9）：765-769.

［4］刘慰华，刘世明，林双峰，等.黄连素通过S1P2-MAPK信号通路抗糖尿病肾纤维化作用机制研究［J］.中国药理学通报，2013，29（5）：723-728.

［5］Wang J P，Huang H Q，Liu P Q，et al.Inhibition of phosphorxla-tion of p38 MAPK involved in the protection of nephropathx bx emodin in diabetic rats［J］.Eur J Pharmacol，2006，553：297.

［6］宋纯东，杨晓丽，薛黎明，等.益肾活血方对糖尿病肾病大鼠肾组织中转化因子-β／p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导的影响［J］.广州中医药大学学报，2012，29（6）：691-694.

［7］张铖，李梦，李凤婷，等.加昧消渴康对糖尿病肾病大鼠丝裂原活化蛋白激酶P38及转化生长因子β1表达的影响［J］.中医学报，2012，27（12）：1604-1605.

［8］饶家珍，唐瑾秋，刘晓璇，等.加味芪黄饮对高糖培养下大鼠肾小球系膜细胞细胞外基质成纤维连接蛋白（FN）及p12MAPK信号通路的影响［J］.黑龙江中医药，2012，7（2）：56-58.

［9］李凤婷，李梦，耿建国.固本通络汤对糖尿病肾病大鼠肾小管间质p38MAPK表达的影响［J］.首都医科大学学报，2011，32（6）：816-819.

［10］向少伟，王小琴，唐庆.肾安提取液对糖尿病小鼠肾脏TGF-β1和p38MAPK表达的影响［J］.时珍国医国药，2011，22（2）：314.

［11］李梦，李凤婷，耿建国.消渴康对DN大鼠肾功能及P38MAPK表达的影响［J］.山东中医杂志，2011，30（11）：808-809.

［12］乌格敦其其格，赵宗江，蒋玉凤，等.糖肾平胶囊对STZ诱导糖尿病肾病大鼠肾脏保护及其对TGF-β1／p38MAPK信号转导通路的影响［J］.中华中医药杂志，2012，27（4）：1092-1097.

品诗话养生

南宋大诗人陆游的《铭座》中写道：“天下本无事，庸人自扰之；吾身本无患，卫养在得宜；一毫不加谨，百疾所由兹；一生快意事，噬脐莫能追；汝顾不少忍，杀身常在斯；深居勿妄动，一动当百思。每食视《本草》，此意未可嗤；赋诗置座右，终身作元龟。”

宋代文学家苏东坡一生仕途坎坷，但他却处世达观，淡泊名利，晚年除寄情山水外，还潜心研究医药，收集民间验方，编成《苏沈良方》以济世救人。他在一首养生健身诗中写道：“羽虫见月争翻翻，我亦散发虚明轩。千梳冷快肌骨醒，见露气人霜逢根。”在皎洁的月光下，他站立在空旷的轩阁之中，梳发健身的情景跃然纸上。其《养生三字经》的“软蒸饭，烂煮肉；温羹汤，厚毡褥；少饮酒，惺惺宿；缓缓行，双拳曲；虚其心，实其腹；丧其耳，立其目；久久行，金丹熟。”对老人养生有一定意义。

——国家中医药管理局网站

10.3969／j.issn.1672-2779.2014.02.108

：1672-2779（2014）-02-0163-02

��苏 玲 本文校对：陈刚毅

2013-10-18）