乌司他丁对体外循环瓣膜置换术患者围手术期炎性细胞因子水平的影响

何 伟 原庆会

乌司他丁对体外循环瓣膜置换术患者围手术期炎性细胞因子水平的影响

何 伟①原庆会②*

目的：分析乌司他丁对体外循环瓣膜置换术患者围手术期炎性因子水平的影响。方法：选取接受体外循环瓣膜置换术治疗的患者92例，并随机分为观察组和对照组，每组46例；分别采用接受乌司他丁治疗和接受等容量生理盐水治疗的方法，检测手术过程中两组患者的炎性因子水平及肺换气功能差异。结果：①于体外循环(CPB)开始后1 h、结束后1 h观察组患者的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)以及肺泡气-动脉血氧分压差(A-aDO2)水平均低于对照组(t=2.948，t=2.537，t=4.382，t=5.281；P＜0.05)；②两组患者的A-aDO2水平与TNF-α、IL-6水平呈正相关关系(r2=0.567，r2=0.531；P＜0.05)。结论：乌司他丁可以有效降低体外循环瓣膜置换术患者围手术期的炎性因子水平，减少对肺换气功能的影响，且炎性因子水平与A-aDO2水平呈正相关。

瓣膜置换术；乌司他丁；体外循环；炎性细胞因子

何伟,男,(1977- ),硕士，副主任医师。绵阳市中心医院麻醉科，研究方向：麻醉药理与血液循环。

[First-author’s address]The Central Hospital of Mianyang, Mianyang 621000, China.体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)瓣膜置换手术在临床中十分常见，在CPB过程中患者全身炎性细胞因子水平有不同程度的升高，严重者甚至可产生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，导致手术效果降低及并发症增加[1]。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，具有抑制促炎性细胞因子释放作用，对于缓解CPB时全身炎症反应具有积极的作用。目前，在国外的研究中已经证实乌司他丁对于炎症反应具有良好的控制作用，而国内对于乌司他丁在CPB瓣膜置换术中的应用仍然缺乏临床研究[2]。为此，本研究选择接受CPB瓣膜置换术的患者92例，分析乌司他丁对CPB瓣膜置换术患者围手术期炎性细胞因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年9月至2013年9月间在绵阳市中心医院接受CPB瓣膜置换术的患者92例，所有患者均知晓研究过程并自愿签字同意。采用随机数字表法将所有入选患者分为观察组和对照组，每组46例。观察组患者中男性27例，女性19例；平均年龄(43.49±7.24)岁；其中置换瓣膜二尖瓣21例，主动脉瓣10例，二尖瓣与主动脉瓣同时置换5例，平均手术时间(284.16±49.32) min，平均CPB时间(81.36±16.49)min。对照组患者中男性25例，女性21例；平均年龄(42.87±6.56)岁；其中置换瓣膜二尖瓣19例，主动脉瓣11例，二尖瓣与主动脉瓣同时置换6例，平均手术时间(279.54±43.69) min，平均CPB时间(84.59±14.31)min。两组患者的基线资料比较无差异，具有可比性。

1.2 麻醉及CPB方法

观察组患者进行乌司他丁治疗，对照组患者进行等容量生理盐水疗法。两组患者入室后均开放外周静脉、局麻下行桡动脉穿刺监测有创动脉压，以力月西、异丙酚、舒芬太尼、罗库溴铵诱导，插入加强型气管导管，右颈内静脉穿刺置入三腔导管，异丙酚泵注维持，吸入1.5%七氟醚，手术中间断给予舒芬太尼及罗库溴铵。CPB打开胸骨前加罗库溴铵及舒芬太尼加深麻醉，距胸骨时断开呼吸通路避免胸膜破损。观察组在CPB开始前静脉给予乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990133)1.2万U/kg，于30 min内输注完毕，CPB结束前5 min由体外管道内给予乌司他丁0.6万U/kg。对照组患者给予等容量的生理盐水。

1.3 观察指标

(1)围术期炎性细胞因子水平。在麻醉诱导前、CPB开始后1 h、CPB结束后1 h以及停机后24 h抽取患者桡动脉血，以酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定患者的血浆肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平。

(2)肺换气功能。肺泡气-动脉血氧分压差(A-aDO2)指肺泡和动脉氧分压之间的差值，可早期反应肺换气功能不全。于麻醉诱导前、CPB结束后1 h、停机后24 h抽取患者动脉血进行血气分析，A-aDO2=(大气压-47)×FiO2-PaCO2/0.8-PaO2，正常A-aDO2约为6 mm Hg，最高≤15 mm Hg。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对研究数据进行分析，计量资料采用均数标准差示，两组间比较采用两独立样本t检验、治疗前后比较采用两配对样本t检验；相关性分析采用以炎性细胞因子水平为自变量、呼吸功能指标为应变量的单因素回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围术期炎症水平

麻醉诱导前两组患者炎性细胞因子水平差异无统计学意义(t=0.632，t=0.321；P＞0.05)；CPB开始后1 h、CPB结束后1 h，观察组患者的TNF-α、IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义(t=2.948，t=2.537，t=4.382，t=5.281；P＜0.05)，见表1。

2.2 肺换气功能

麻醉诱导前两组患者A-aDO2水平差异无统计学意义(t=0.732，P＞0.05)；CPB开始后1 h和结束后1 h观察组患者的A-aDO2水平均低于对照组，差异有统计学意义(t=2.637，t=2.463；P＜0.05)，见表2。

表2 观察组与对照组患者接受不同治疗后的A-aDO2水平比较[

表2 观察组与对照组患者接受不同治疗后的A-aDO2水平比较[

组别麻醉诱导前CPB开始后1 hCPB结束后1 h观察组14.72±2.4856.23±8.3493.27±11.32对照组15.06±2.5688.42±10.23123.19±23.43 t值0.7322.6372.463 P值0.6380.01430.0167

2.3 肺换气功能与炎性细胞因子水平的相关性

以炎性细胞因子水平为自变量、肺换气功能指标为应变量进行单因素回归分析可知，肺换气功能与TNF-α、IL-6水平呈负相关关系，差异有统计学意义(r2=0.567，r2=0.531；P＜0.05)，见表3。

表3 肺换气功能与炎性细胞因子水平的相关性分析

3 讨论

心脏瓣膜置换术是心外科常见手术，其实施过程中多采用CPB，以利于提供心脏无血术野进行心内操作，成为临床医学的重要技术。CPB技术在目前临床中获得蓬勃发展的同时，也逐渐发现存在的潜在风险，如由CPB触发的SIRS为常见且十分严重[3]。接受心脏手术的患者其围手术期存在不同程度的炎症反应，其原因除了与手术过程的创伤具有直接联系外与CPB导致的体内多种细胞因子及激素的释放有关。

CPB过程中激活人体炎症反应的途径较多，主要为：①血液在转流过程中与CRP管道的接触；②转流导致的人体脏器缺血与再灌注过程导致的损伤；③胃肠道低灌注状态导致的内毒素透过肠道黏膜屏障进入人体循环。以上多种途径导致的围术期高炎症水平将直接降低患者的总体治疗效果，甚至可导致术后各类并发症的高发，值得引起临床重视[4]。张舒岩等[5]报道，心脏骤停大鼠在复苏后出现了明显的多种炎性细胞激活，其由于心肺复苏后缺血再灌注导致白细胞激活，其中以TNF-α和IL-1β浓度水平最高。TNF-α可促进IL-1β产生，而IL-1β是一种促炎性反应细胞，导致大量炎性细胞活化，若活化的炎性细胞数量超过人体自限作用，则可产生持续放大级联反应，导致促炎-抗炎平衡破坏，最终导致SIRS发生[6]。

表1 观察组与对照组患者接受不同治疗后的围手术期炎性细胞因子水平比较

表1 观察组与对照组患者接受不同治疗后的围手术期炎性细胞因子水平比较

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鉴于CRP瓣膜置换术的围术期高炎症水平状态，对患者的总体治疗获益可能带来的不利影响，采取恰当的围术期药物干预十分必要，且很重要。乌司他丁是从尿液中分离出的纯化、无免疫原性的蛋白酶抑制剂，具有抑制促炎性细胞因子释放及促抗炎性细胞因子表达的作用。孙勇等[7]的研究中称，乌司他丁使用后可以显著降低严重烧伤患者的炎症水平，储勤军等[8]的报告中显示乌司他丁能够抑制行开腹部大手术老年患者促炎性细胞因子的释放。Deblier等[9]认为乌司他丁有助于降低CRP下搭桥患者的术后炎症水平及病死率。目前，国内瓣膜置换手术开展广泛，但关于其围术期的炎症水平及乌司他丁的效果等临床研究所见不多，在一定程度上束缚了临床心脏瓣膜手术的开展[10]。因此，本研究以期探求降低CRP心脏瓣膜置换手术围术期炎症水平的有效方式。

炎性因子家族成员众多，而在心脏手术围术期起到较重要作用的主要有TNF-α和IL-6，TNF-α为炎性反应启动因子；IL-6可激活急性期炎性反应，是反应组织损伤的早期敏感指标[11-12]。在全身炎性反应所致各个器官损伤中，肺脏是最易累及的器官，而其肺氧交换效率损害则是最早显现的敏感指标，因此检测CRP心脏瓣膜置换手术过程中患者的肺换气功能指标也可间接反应患者的炎症水平。因此，本研究中着重分析患者的围手术期TNF-α、IL-6水平及A-aDO2所代表的肺换气功能，以期从直接与间接两个方面显现患者的围手术期炎症水平。从以上结果相关数据中，可以清楚的看到，治疗后，观察组患者的TNF-α、IL-6及A-aDO2水平均低于对照组。表明围手术期给予乌司他丁治疗能够更为有效的缓解全身炎性反应、减少其对肺换气功能等重要脏器功能的影响。

临床中检测肺换气功能较为繁琐，而对于血液炎性因子水平的检测则较为便捷，通过全身炎性因子水平可以一定程度的判断肺等重要脏器功能。因此，进一步分析炎性因子水平对支气管哮喘患者病情判断的价值有助于给临床随访疾病提供更为便利的方法。通过单因素回归的方法分析患者肺换气功能与围术期全身炎性因子水平的关系，其结果显示，肺换气功能指标与TNF-α、IL-6水平呈负相关，表明炎性细胞因子水平能够较好的反应患者的肺换气功能，两组具有较好的相关性。

综上所述，可以得出结论：乌司他丁可有效降低CRP心脏瓣膜置换术患者围手术期的炎性细胞因子水平，减少对肺换气功能的影响，且炎性细胞因子水平与肺换气功能呈负相关。

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Research on effect of ulinastatin on patients' inflammatory factors level during cardiopulmonary bypass valve replacement surgery/

HE Wei, YUAN Qing-hui// China Medical Equipment,2014,11(12):127-129.

Objective:To analyze effect of ulinastatin on patients’ inflammatory factors level during cardiopulmonary bypass valve replacement surgery.Methods:Chosen patients accept cardiopulmonary bypass valve replacement surgery between 2011 to 2013 as research subjects, randomized to receive Ulinastatin as observation group and volume of saline as control group, testing inflammatory levels and pulmonary ventilation function difference.Results:One hour after CPB and 1h after the end of CPB, TNF-α, IL- 6 level as well as A-aDO2level of observation group were lower than control group; (2)A-aDO2levels were positively correlated with TNF-α, IL-6 levels.Conclusion:Ulinastatin can effectively reduce cardiopulmonary bypass valve replacement surgery preoperative inflammatory cytokine levels, reducing the impact on pulmonary ventilation function, inflammatory levels and pulmonary ventilation function was negatively correlated.

Valve replacement surgery; Ulinastatin; Cardiopulmonary bypass; Inflammatory cytokine

1672-8270(2014)12-0127-03

R614

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.12.048

2014-02-21

①绵阳市中心医院麻醉科 四川 绵阳 621000

②绵阳市中心医院病理科 四川 绵阳 621000

*通讯作者：yqhmianyang@163.com