血液灌流治疗百草枯中毒的临床研究进展

李国强 燕朋波 李玉明

血液灌流治疗百草枯中毒的临床研究进展

李国强①②燕朋波②李玉明③

百草枯中毒的高病死率主要与临床无有效治疗有关，临床多推荐早期活性炭灌流以降低血浆百草枯浓度水平，进而减少肺组织的摄取。虽然部分研究支持该方法，但也存在较大争论。百草枯中毒患者预后与血浆中的百草枯质量浓度直接相关，部分研究认为与全血灌流后血浆中百草枯浓度水平反弹有关，延长灌流时间可能会改善患者预后，由此提出了持续灌流的概念。由于出血的合并症使持续灌流难以进行，血浆置换进入临床后尝试使用持续血浆吸附来治疗百草枯中毒，经临床研究证实，该方法可以有效降低血浆中的百草枯浓度水平。

活性炭罐流；百草枯中毒；血浆吸附；血液净化

[First-author’s address] 1.Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; 2.Department of Intensive Care Medicine, Affiliated Hospital of the Logistics Colledge of the Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China.

目前，百草枯中毒尚无特效解毒药，病死率达50%～80%，仍然是病死率最高的急性中毒之一，尽早、尽快地清除体内百草枯毒素可提高救治成功率[1-2]。1975年在猎兔、犬进行的全血灌流实验中，进行2 h全血灌流组血浆中百草枯浓度明显低于对照组，是血液净化治疗百草枯中毒的开创性探索，也是最早通过体外循环干预毒代动力学的研究。近年来，随着血液净化技术的发展，各种血液净化技术应用于百草枯中毒，其中血液灌流治疗在临床使用最广泛，但仍存在巨大争论，是此领域的一个研究热点[3]。

1 血液灌流治疗百草枯中毒的基础研究

1.1 体外实验

灌流清除百草枯实验中当溶液流速为200 m1/min时，4 L溶液(软水硬度指标为5 ppm、10 ppm和100 ppm)中93%～99%的百草枯在160 min内得到清除，清除半衰期为16分10秒。抗凝百草枯猪血行血液灌流治疗，当血流速为250 m1/min时，在30 min、60 min和90 min时的清除效率为215 m1/min、213 m1/ min和199 m1/min[4]。在相同血浆浓度时(质量浓度为0.2～1μg/m1)，全血灌流的清除效率是血液透析的5～7倍。

1.2 动物实验

国外学者在动物实验中将16只犬分为4组，每组4只。第1组作对照，不予百草枯，但进行多次血液灌流直至血液灌流总时间达96 h；第2组、3组和4组的犬均予静脉输注100%致死量的百草枯2 h；第2组犬不进行血液灌流，第3组犬于中毒后12 h开始血液灌流，每日8 h；第4组犬输液结束即进行血液灌流8 h，仅血液灌流1次。其结果：第1组其中1只犬于第7日死于失血，另3只存活至实验结束(14 d)；第2组的4只犬均于第5～7 d死亡；第3组的4只犬均于第3～6 d死亡；第4组其中2只犬于第2～4 d死亡，另2只存活至实验结束。开始血液灌流后第3组犬的血浆百草枯浓度一直低于第2组，但在多数血液灌流的间歇期，血浆百草枯浓度反弹至接近血液灌流之前的值。第4组开始血液灌流时，存活的2只犬血浆百草枯浓度比另2只高：血液灌流结束后38 h，存活的2只犬的血浆百草枯浓度则比另2只低。第3组血液灌流平均清除的百草枯＜总量的2%：第4组平均清除百草枯为总量的17.6%，存活的2只犬的百草枯清除量为总量的25%和26%，死亡的2只犬百草枯清除量为总量的6%和13%。血浆百草枯浓度时量曲线快速下降阶段的半衰期在第3组为(3.5±0.5)h，第4组为1.04～0.2 h。对于服毒量未达致死量多倍的动物，早期进行1次血液灌流，清除百草枯较有效，能够改善预后。

有研究给10只家猪口服70 mg/kg百草枯2 h后，6只进行2 h的血液灌流，平均血浆百草枯浓度从17.7 mg/L下降至10.1 mg/L，平均清除5.1%的百草枯，6只猪全部于3 d内死亡。另外4只猪进行持续6 h的血液灌流，其中3只存活，血液灌流结束时的血浆百草枯质量浓度约为4 mg/L。血液灌流对降低血浆百草枯浓度有效，多次血液灌流后血浆百草枯浓度水平可降至可测定浓度水平以下。另有研究将16只日本大耳白兔随机分为百草枯中毒组(8只)及血液灌流治疗组(8只)，两组动物以百草枯50 mg／kg染毒，染毒后45 min左右予血液灌流治疗，两组均在不同处理后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h、48 h和72 h取血检测血浆中百草枯浓度，结果治疗组动物的临床中毒表现比中毒组轻，治疗组各监测点的血浆中百草枯浓度水平均明显降低[5]。

血液灌流可清除溶液和离体血液中的百草枯，降低染毒动物血液中百草枯浓度水平，延长血液灌流时间可增加清除量，同时提高染毒动物的存活率。

2 血液灌流治疗百草枯中毒的临床研究

血液灌流对百草枯的清除效率明显高于肾脏排出的百草枯量，经过灌流清除的百草枯量为(251.4±506.3) mg，明显高于经肾脏排出的百草枯量(75.4±73.6) mg。早期的临床报道以个案为主，结果不一。

2.1 常规全血灌流

1982年，研究者回顾性分析23例百草枯中毒，15例血液灌流的患者中有10例死亡，8例未行血液灌流的患者中6例死亡，认为全血灌流可改善预后，但需要扩大研究规模进一步证实。1988年，另有研究者回顾分析了42例百草枯中毒患者，对于血百草枯浓度水平＞3 mg/L的患者，Proudfoot曲线判断病死可能性大，无论进行单次还是多次全血灌流，患者均死亡，否定了全血灌流治疗百草枯中毒。Hong等[4]对105例服入1～3口的百草枯溶液(浓度水平为24.5%)患者进行血液灌流治疗，存活组患者血浆百草枯浓度水平下降率明显高于死亡组，并认为血液灌流可能提高百草枯中毒的救治成功率。

Dinis-O1iveira等[6]对5例百草枯中毒死亡患者进行尸解并测定主要器官的百草枯浓度水平，5例患者均进行了全血灌流8 h，死亡时间自9 h至6 d，其中死亡最早1例中毒量为50 m1，9 h死亡，死亡时尿液中百草枯质量浓度最高为13.539 μg/m1，血液为9.5 μg/ m1，肺为11.856 μg/g，与百草枯浓度接近；中毒量接近40 m1第2 d死亡的患者，肺内百草枯质量浓度(5.095 μg/g)要低于第1例，但远高于血液和尿液中百草枯浓度0.29 μg/m1和0.592 μg/m1；有3例死亡患者中毒量接近20～30 m1，肺内百草枯浓度越低，尿中百草枯浓度则越高，其存活时间越长；存活最长者十二指肠肠壁百草枯浓度最高。存活超过3 d患者，血液和尿液中百草枯降至可检测浓度以下，但各细胞组织中仍存在百草枯，有细胞组织内百草枯再释放的可能，尤其是十二指肠壁中浓度最高，提示消化道脱毒效果差，消化道的持续吸收可能是患者死亡的原因之一。因此，血液净化、激素和免疫抑制剂治疗对于百草枯中毒患者是无效。但同时再次证实肺内百草枯浓度水平直接决定患者预后，百草枯浓度越低存活时间越长[6]。常规全血灌流临床报道差异可能来源于治疗开始时间和治疗持续时间，动物实验提示，延长治疗时间可以提高救治成功率。

2.2 持续全血灌流

百草枯在细胞组织中的分布容积为1 L/kg，血液中的百草枯浓度水平降至可测定浓度水平以下时，细胞组织中尤其是肌肉组织内的百草枯浓度水平仍然较高，在血液中浓度水平下降的同时，细胞内外将建立新平衡，但相对于血液灌流使百草枯下降的速度而言，细胞内外达到平衡的速度较慢，此时虽然后期血浆中百草枯浓度水平较低，但细胞内负荷较重，在百草枯从细胞内向细胞外转移的过程中，血液灌流治疗不能使血浆内百草枯浓度降低至可测定浓度以下，这种较低的百草枯浓度也使血液和滤器之间的浓度差降低，血液灌流的效率也下降。因此，有学者提出百草枯中毒治疗需要多次灌流或连续灌流。连续2～3周的全血灌流(6～8 h/d)成功救治了2例百草枯致死量中毒患者。随着全血灌流时间的延长，全血灌流对机体产生不良影响变的突出，由于血液直接与碳罐或树脂罐接触，将导致血细胞的破坏和血小板的吸附，使血液灌流无法持续。在灌流治疗开始后2 h，血小板下降20%～30%，停止治疗后48～72 h逐渐恢复。尤其是活性炭罐灌流，2～4 h更换一次碳罐，部分患者因严重血小板减少而终止治疗并需要输注血小板，连续或持续灌流在临床很难实现。1992年研究者尝试通过连续灌流治疗1例重度百草枯中毒(6.899 mg/L)患者，19 h后血百草枯质量浓度降至可检测浓度以下，22 h后血小板＜30000/ μ1暂停治疗，第2 d患者死于坏死性肠炎，尸解结果显示，血液和肺内百草枯浓度明显低于文献报道，这种较低的血百草枯浓度减少了肺的蓄积，肺百草枯质量浓度为701 μg/kg，高于血液中百草枯质量浓度，产生了肺内百草枯外溢的可能。

全血灌流虽可持续清除血内百草枯，后期效率下降，对抗凝方案要求高，出血风险提高，临床可行性低，研究结果仅限于个案不建议临床采用。

2.3 积极全血灌流

鉴于持续灌流因各种因素难以实现，1993年部分学者提出了积极灌流(aggressive hemoperfusion)，指治疗的第1个24 h灌流时间＞10 h。选择百草枯中毒严重指数＜100的40例患者，随机分为积极治疗组和对照组，第1个24h积极治疗组灌流时间(13.2±2.6)h明显长于对照组(6.6±2.0)h，虽然对于两组患者总体预后无改变，但积极灌流组明显延长了生存时间。

台湾地区林杰樑等[7-10]提出了免疫抑制治疗基础上的积极全血灌流方案，使重度百草枯中毒患者病死率明显降低。具体方案为：早期进行(急诊开始)，连续灌流8 h，暂停4 h，继续第2个8 h灌流。在重度百草枯中毒患者4 h开始全血灌流可以使病死率下降81%，5 h开始全血灌流治疗者，病死率下降51%[11]。早期积极全血灌流可以延迟急性百草枯中毒后脏器损伤并减轻损伤程度，为进一步采取治疗措施赢得了时间，积极全血灌流组病死率有明显下降[12]。国内研究证实，积极灌流治疗可更快清除尚未侵入器官的百草枯，降低其对重要器官的损害，提高临床救治成功率[13]。自20世纪90年代多数学者同意积极灌流的观点，建议对于百草枯中毒患者在中毒后4 h内给予至少6～8 h的灌流[14-15]。

2.4 血浆灌流

血浆灌流是将患者的血液引出体外，利用血浆分离器将血细胞与血浆分离，使血浆与固态的吸附剂(如树脂或活性炭)接触，以吸附的方式清除体内百草枯成分，然后将净化后的血浆与血细胞混合后回输给患者，从而达到治疗的目的。血浆灌流既可通过灌流的方式清除体内百草枯，又可保护血细胞不受破坏，治疗过程中对血小板数量无影响，减少了大量血液制品的消耗。血浆灌流自20世纪80年代提出后主要治疗急性肝衰竭、暴发性免疫性疾病等，并逐渐与其他血液净化方式联合形成人工肝脏支持系统[16-17]。红细胞不吸附百草枯，使血浆置换清除百草枯成为可能，从理论上百草枯可以通过血浆灌流清除[18]。

血液净化机和血液灌流机联合使用，可实现连续血浆吸附，即持续血浆灌流[19-20]。持续血浆灌流治疗对于百草枯的清除要明显高于肾脏自身的清除能力，经过持续血浆灌流治疗后存活组较死亡组百草枯下降速度更快，存活组进行持续血浆灌流治疗的时间反而更短。在百草枯浓度达到峰值之前早期进行血浆灌流治疗是清除百草枯有效方法[21]。

国内使用活性炭罐的质量为180 g，明显低于国外活性炭罐的治疗质量300 g，随之，吸附面积也会明显下降，双罐串联和单罐清除百草枯的效率研究表明，在两组百草枯浓度无明显差异的情况下，双罐灌流过程中百草枯的浓度下降数值均高于单罐。双罐灌流明显减少了灌流次数，缩短血浆灌流时间，减少百草枯在体内的停留时间，为减轻百草枯对脏器的损害提供了保证，并为后续治疗赢得了时间[22-23]。目前，由于血浆灌流与血液灌流相比操作复杂，难以在基层医院实施，且血浆灌流成本高于血液灌流，临床研究资料少，无严格实验设计，关于其在百草枯中毒的救治效果有待于进一步的临床试验证实[24]。

3 结语

目前，虽然血液灌流技术对百草枯中毒患者的救治仍有争论，但毕竟提供了一种救治途径。根据百草枯在体内的代谢特点，在不同的时期联合不同的血液净化技术有可能进一步提高百草枯中毒患者的救治成功率。根据研究提示，临床逐渐开始尝试联合数种血液净化技术来救治百草枯中毒，目前常用的联合技术包括血液灌流联合持续血液滤过、血液灌流联合血液透析以及血浆置换联合持续血液滤过等，但由于这些治疗措施刚起步，且尚无大样本的数据支持其中的一种联合效果更佳，因此目前血液净化技术在百草枯中毒患者的救治中仍然处于初级阶段，需要解决的问题依然较多。

我国百草枯的使用量高居世界首位，百草枯中毒患者居多，2016年百草枯水剂停止使用，但包括固体制剂的推出可能不会减少百草枯中毒的发病率，可能会给百草枯中毒救治带来新的问题；百草枯中毒救治涉及多个方面，建立百草枯救治的集束化治疗方案能够提高患者的救治成功率，建立百草枯中毒的协作研究组织，加强对百草枯中毒的研究。

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The clinical progress of haemoperfusion in the treatment of paraquat poisoning

LI Guo-qiang, YAN Peng-bo, LI Yu-ming

China Medical Equipment,2014,11(7):68-71.

The high mortality of paraquat (PQ) poisonings is mainly due to the lack of effective treatments. Most toxicologists recommend rapid initiation of charcoal haemoperfusion (CHP) to lower plasma PQ levels and to limit pulmonary and other organs uptake of PQ. Although there are considerable evidences of CHP efficacy in the reversion of the fatal outcome resulting from PQ poisonings, the usefulness of this therapy has been the subject of significant controversy with several evidences published in the literature showing a lack of clinical benefit in numerous cases. Considering that the blood concentration at a given time is directly related to clinical outcome, the rebound in plasma paraquat concentration after haemoperfusion may be partly relate to the poor clinical benefit, but may indicate the necessity for prolonged haemoperfusion. Continuous rather than intermittent haemoperfusion has been advocated for treatment of paraquat poisoning. However, 24h daily conventional pump driven haemoperfusion is usually impossible to carry out due to bleeding complications. Plasmapheresis is also a blood purification process. Unselective therapeutic plasma exchange is the first technology used for therapeutic apheresis (TA). However, limited efficacy by restricted plasma volume that can be exchanged in a single session is one of the severe limitations. To further increase the clearance of target molecules, plasma perfusion (PP) techniques was developed. modification of the conventional plasma perfusion in patients with paraquat poisoning has been reported and plasma levels of paraquat were reduced effectively.

Charcoal haemoperfusion; Paraquat poisoning; Plasma perfusion; Blood purification

1672-8270(2014)07-0068-04

R457

A

李国强，男，(1971- )，博士研究生，副主任医师，副教授。天津医科大学研究生学院，武警后勤学院附属医院呼吸与重症医学科主任，从事危重中毒患者血液净化治疗研究工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.07.025

2014-02-24

①天津医科大学研究生院 天津 300070

②武警后勤学院附属医院呼吸与重症医学科 天津 300162

③武警后勤学院附属医院心血管研究所 天津 300162