对我国现阶段医疗器械临床试验法规热点的解读

【作 者】王悦，李天萍，梁宁霞

南京医科大学附属第一医院，南京市，210029

随着我国经济的持续发展和医疗卫生水平的逐步提高，我国医疗器械产业迅速发展，随之而来的医疗器械临床试验的数量也明显增加。特别是目前我国医疗器械产业正处于升级转型时期，由此对医疗器械临床试验的质量要求也相应增高。提高医疗器械临床试验的质量，不仅需要医疗器械企业提升自身的研发实力，同时也需要国家药监管理部门加强对医疗器械临床试验的监管。然而目前我国医疗器械临床试验的相关法规体系远不如药物健全，国家食品药品监督管理总局（CFDA）早在2004年颁布的《医疗器械临床试验规定》[1]（以下简称“原规定”）早已不能满足我国现阶段医疗器械临床研究的质量要求。鉴于此，2012年8月CFDA发布《医疗器械临床试验质量管理规范》征求意见稿[2]（以下简称“新规范”）面向全社会公开征求意见，此规范连同分别于2007年和2009年出台的《医疗器械监督管理条例（修订草案）》征求意见稿[3]（以下简称“新监督条例”）和《医疗器械注册管理办法（修订草案）》征求意见稿[4]（以下简称“新注册法”）等法规，将一起构成我国医疗器械临床试验新的管理体系。笔者基于自身的临床研究实践和所了解到的我国医疗器械临床试验的现状，对这一系列新法规中几个热点问题加以剖析，在此与同仁交流。

1 需进行临床试验的医疗器械的范围

2000年CFDA发布的《医疗器械监督管理条例》[5]规定国家对医疗器械实行分类管理，并把医疗器械按照监管严格程度分为三类，对第一类进行常规管理，对第二类应该加以控制，对第三类必须严格控制。CFDA在2004年颁布的《医疗器械注册管理办法》[6]进一步规定申请第二类、第三类医疗器械注册应当提交临床试验资料。而美国和欧盟均规定II类产品中的若干品种以及Ⅲ类产品上市前需要进行临床验证；除此之外，我国目前约有40%的医疗器械被列入第三类高风险医疗器械需加以严格控制，而欧盟和美国这个比例均只有约10%左右[7-8]。我国这样过多的将医疗器械产品划分为高风险管理产品而进行临床试验，不仅加重了医疗器械企业的经济负担，也造成医疗机构管理成本和医疗资源的浪费，这不利于医疗器械的创新[9]。

新监督条例首先对三类医疗器械的定义均进行了完善[3]。然而现行的具体的医疗器械分类目录仍然有将过多医疗器械划分为高风险类别进而要求进行临床试验的趋势，这样一来仍不能明显减轻医疗器械企业的负担。因此，新注册法规定申请医疗器械注册，第三类医疗器械需进行临床试验，第二类医疗器械一般需进行临床试验，第一类医疗器械不需要进行临床试验。同时说明产品的安全性和有效性能够得到保证的第一类、第二类医疗器械可免于提交临床试验资料[4]。此外，2011年底CFDA也专门颁布了《豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录（试行）》。这些新条款均说明在有足够非临床和/或临床证据证明产品安全性和有效性的情况下可免去临床研究，这明显会缩小进行临床确认和验证的医疗器械产品范围，从而避免研发过程重复和不必要的资源浪费，进而简化医疗器械产品的注册手续并缩短产品注册时间，无疑会给整个医疗器械行业注入新的活力。

2 加强对医疗器械临床试验的监管

我国目前进行药物临床试验之前必须通过国家食品药品监督管理局的审批，而进行医疗器械临床试验却并不需要国家和/或省级食品药品监督管理部门的批准，只需实施临床试验的医疗机构的伦理委员会批准即可。这是因为原规定中只要求医疗器械临床试验方案应当报伦理委员会审批，对于如植入体内的高风险医疗器械也只需向医疗器械技术审评机构备案[1]，除此之外我国法规并未进行过其他相关规定。

虽然目前我国已认定约400家临床试验机构，但各机构伦理委员会的水平还参差不齐。除了伦理委员会连同所依附的医疗机构受本身医学专业技术水平所限制之外，还存在其他诸多问题，如参与伦理委员会表决的人数与人员构成不符合要求，审查内容不全面，特别对第三类植入性医疗器械的长期风险认识不足，缺乏对受试者的跟踪等[9]。加上大多数企业和试验机构进行医疗器械临床试验的经验不够丰富，管理也不完善。只通过伦理委员会的审批还不能确保医疗器械临床试验的研究质量。

因此，我国通过以上一系列新政专门对这一状况做出了比较重大的调整，提出了新的要求，进而加强了对医疗器械临床试验的管理，尤其是对高风险医疗器械临床试验的监管。如新规范明确规定，医疗器械临床试验开始前申办者应当向其所在地省级食品药品监督管理部门备案，试验结束后申办者应当告知省级食品药品监督管理部门，特别是对列入《临床试验较高风险医疗器械目录》的还必须由国家食品药品监管部门批准后方可实施[2]。新监督条例和新注册法中也均做出了类似的规定，即由原来只需伦理委员会批准即可实施，改变为强制要求医疗器械临床试验必须到药监部门同时进行报批和备案。但《临床试验较高风险医疗器械目录》的具体内容还没有公布，CFDA不久前表示将在今年对该目录开始组织制定。

3 鼓励医疗器械行业的创新

我国医疗器械产业基础薄弱且产业结构不合理，目前产品主要集中在中低端市场，高端产品领域与发达国家相比还存在明显差距，除超声聚焦等少数领域外，多数关键高端技术还被国外大公司垄断，因此我国医疗器械产业结构亟待升级。2011年底，科技部专门出台《医疗器械科技产业“十二五”专项规划》，明确提出 “十二五”期间要增强我国医疗器械产业的创新能力，完善创新体系，加强产学研医的结合，缩小我国医疗器械科技发展水平与发达国际的差距。

而医疗器械临床试验则是医疗器械研发过程中的重要环节。因此，在对医疗器械临床试验加强监管的同时，我国又鼓励医疗器械产业的创新。新注册法中特别提出，对申请在中国境内生产，并且无同类产品上市，技术上和临床应用上有重大创新，具有自主知识产权的医疗器械，由CFDA按照特别审批程序进行审批[4]。2013年3月，CFDA专门公布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）征求意见稿》[10]。按照此程序，我国医疗器械创新产品与普通产品同等审批的局面将被打破，创新医疗器械产品将进入优先审批快道，这对国产医疗器械的自主创新具有较大的扶持意义，并应会对我国医疗器械产品的注册产生积极的作用。然而，笔者在实际的医疗器械临床研究实践中也发现此程序实施起来可能有些困难，例如此程序中定义“创新医疗器械”须为“申请人具有产品核心技术的自主知识产权”的医疗器械，同时明确自主知识产权专指申请人具有发明专利的所有权，而实用新型专利并不算在此行列。而在我国发明专利从申请到批准通常至少需要两至三年的时间，这漫长的过程可能反而会抵消此程序所预期的缩短创新医疗器械注册流程从而使其优先审批的效果。另外，CFDA表示此特别审批程序有望于2013年正式出台。

4 医疗器械临床试验设计的合理性

药物临床试验分为I、II、III和IV四个研究阶段，而医疗器械的临床试验则不能如法炮制。这是因为无论试验药物为何种剂型，进入人体后均要经过相似的生理和药理过程，如吸收、代谢、分布和排泄等阶段；而医疗器械的范围非常广，器械种类差别也较大，既有短暂与人体接触的器械如听诊器，也有长期植入体内的如心脏起搏器。因此，申办者应当根据试验用医疗器械的不同类别、特性和预期治疗作用以及可能造成的不同风险程度等分别设计科学和合理的临床试验方案。

此次发布的新规范中未见原规定中对医疗器械临床试验简单分为两类，即临床试用和临床验证的阐述，而是把医疗器械临床试验的过程划分为小样本的可行性试验以及相应的后续临床试验两个阶段[1]。这种思想来源于美国食品药品监督管理局（FDA）关于医疗器械临床试验的指导原则，即推荐医疗器械临床试验可划分为可行性研究（Feasibility Study）和关键性研究（Pivotal Study）两个阶段，分别是对试验用医疗器械有效性和安全性进行探索和确认的过程[11]。这样一来不仅可使我国医疗器械临床试验的过程和欧美发达国家的规定较为一致，也能更加准确的诠释医疗器械临床试验的最终目的，即确认和验证拟申请注册的医疗器械的安全性和有效性，这对于医疗器械企业及研究者来说更具有实用性的指导意义。

5 提高医疗器械临床试验的质量

卫生部与CFDA于1999年正式颁布《药品临床试验管理规范》，而《医疗器械临床试验规定》于2004年正式出台。我国临床研究虽然经十余年已逐渐规范化，但与发达国家相比还存在一定的差距，特别是现阶段我国医疗器械产业正值快速发展和升级转型的关键时期，对医疗器械临床试验质量的要求尤其增高。

为提高临床试验的质量，不管是医疗器械企业还是研究者都应高度重视医疗器械临床研究工作，构建有效的医疗器械临床试验的质量控制体系，对临床试验的全过程进行监督。医疗器械临床试验的质量控制体系包括试验机构内部专业科室的一级质控和机构办公室的二级质控，以及申办方监查员的三级质控[12]，甚至还应进行同样来自申办方核查员的四级质控。医疗器械临床试验的各级质控环节应分工明确，同时又相互监督，充分发挥各自的作用，对临床试验的全过程的各个环节的质量进行控制，使医疗器械临床研究的水平进一步提高。此次新规范中专门增加了“监查”和“核查”等相关条例，并对其资质以及职责进行了详细规定。然而，笔者发现在实际的临床试验实践中还存在问题，例如我国目前具有专业医疗器械临床试验核查资质的第三方核查机构少而又少，即使来自申办方内部的监查员和核查员对医疗器械临床试验进行监查和核查的质量也良莠不齐。因此，希望今后出台的相关法规能继续完善此方面的内容，以提高其在实际工作中的可操作性。

6 医疗器械临床试验机构

我国政府对开展临床试验的医疗机构实行资格准入制，即必须在CFDA批准的临床试验机构进行，医疗机构资格认定具有明确的程序与标准。2004年CFDA和卫生部共同制定并颁布了《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》，截至2013年9月CFDA第34号认定公告已认定药物临床试验机构为446家[13]。原规定中规定承担医疗器械临床试验的医疗机构，是指经国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床试验基地[1]。

笔者发现，医疗器械临床研究人员对此项规定在实际工作应用中存在困惑，如经认定的药物临床试验机构是否同时具有开展医疗器械临床试验的资格和条件，药物临床试验机构的研究者是否也具有承担医疗器械临床试验的经验和资源。如前所述，药物和医疗器械的特点以及实际应用均不尽相同，即使同一种医疗器械被不同研究者使用也会使治疗效果相距甚远，如电生理射频消融仪等。再加上我国目前本身也存在有限数量的临床试验机构与相对较多的待研药物和医疗器械的矛盾，这导致申办者在开展医疗器械临床试验时选择机构的范围更小，以致很可能降低临床试验的完成质量。

新规范中对此做了改变，即要求医疗器械需在国家认定的医疗器械临床试验机构进行，且医疗器械临床试验机构也要设置独立的伦理委员会。新监督条例中也说明国家对承担医疗器械临床试验的机构实行资格认定制度，并由国务院药品监督管理部门负责认定，同时通报国务院卫生行政管理部门。事实上，新成立的CFDA医疗器械注册管理司刚刚表示，近期即将出台《医疗器械临床试验机构认定管理办法》，将对医疗器械临床试验机构重新进行专门认定，以促进医疗器械临床研究水平的提高，进而促进我国医疗器械行业的发展。

7 对研究者的要求

研究者是医疗器械临床研究中的重要部分，他们一方面要完成临床试验的任务，另一方面又要负责受试者的医疗和安全，因此研究者是影响医疗器械临床试验质量的主要因素。然而在实际临床研究中，有的研究者所在科室并不具备医疗器械临床试验的条件和完善的研究设施，有的研究者承担的试验项目过多、研究时间不足，有的研究者对研究项目缺乏兴趣，还有的研究者由于各种原因不能按方案中的要求和进度入选受试者，这些都会影响医疗器械临床试验的质量。

新规范阐明医疗器械临床试验除要求研究者具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并熟悉与临床试验有关的资料与文献外，还特别要求研究者需接受相关培训，并且要有协调、支配和使用进行该项试验的人员和设备的能力[2]。除此之外，新规范还删去了原规定中对其应当具备主治医师以上的职称的界定，这些条款的变动均是为了鼓励真正对医疗器械临床研究有兴趣、有能力、愿意投入一定时间进行试验的研究者参与到医疗器械的临床研究工作中来，为医疗器械临床研究增添新的活力。然而，新的条款可能也会使医疗器械业内人士产生新的担忧，没有职称的限制能否确保医疗器械临床试验的主要研究者具备真正的专业素质，保证试验结果可靠和准确等问题也有待商榷。

8 临床试验的保险

2013年初八旬老人参加药物临床试验发生不良反应起诉拜耳医药公司而获赔5万欧元一案[14]，引发对临床试验保险的强烈关注。我国《药物临床试验质量管理规范》[15]中规定申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。而医疗器械的原规定和新规范中只对受试者的保险有提及，并未对此有详细的规定，而且我国并未有相关法律对其强制实施。

然而，我国目前存在相当一部分申办者并没有履行为参加其临床试验的受试者购买保险的责任，即使在国内进行临床试验的国外大公司也有此现象，因此临床试验过程中一旦发生风险则全部由申办者承担，以致有类似拜耳案的情况发生。笔者认为最终原因还是我国临床试验相关制度存在缺失，目前国内临床试验的实施过程中药监管理部门并未要求对申办者的保险措施备案，而是仅由伦理委员会行使保险措施的审核职责，由此造成药监管理部门无法掌握申办者是否为临床试验投保的情况，更无法监管临床试验的保险措施，这明显与赫尔辛基宣言背道而驰。因此，借此一系列医疗器械临床试验新规即将发布的时机，希望国家药监管理部门尽快完善在此方面的规定，特别是要增强其在临床试验实际实施中的可操作性，从而更好的保护受试者的合法权益。

医疗器械临床试验是医疗器械研发中的重要环节，而医疗器械临床试验的法规体系则是医疗器械临床试验良好质量的保障，特别在现阶段我国医疗器械产业正处于高速发展和升级转型的关键时期，更新与完善我国现有的医疗器械临床试验法规体系更是我国药监管理部门亟不可待的任务。我们要按照以《医疗器械临床试验质量管理规范》为核心的新的医疗器械临床试验法规体系为指导，切实加强我国医疗器械临床试验的规范化管理，从而促进整个医疗器械产业的发展。

[1]国家食品药品监督管理局.医疗器械临床试验规定（局令第5号）[EB/OL].[2004-01-17].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24475.html.

[2]国家食品药品监督管理局医疗器械监管司.医疗器械临床试验质量管理规范（征求意见稿）[EB/OL].[2012-08-28].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0779/74610.html.

[3]国家食品药品监督管理局办公室.医疗器械监督管理条例（修订草案）（征求意见稿）[EB/OL].[2007-09-21].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0779/25388.html.

[4]国家食品药品监督管理局医疗器械监管司.医疗器械注册管理办法(修订草案)(征求意见稿)[EB/OL].[2009-04-17].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/37354.html.

[5]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例(国务院令第276号)[EB/OL].[2000-01-04].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0784/16570.html.

[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册管理办法（局令第16号）[EB/OL].[2004-08-09].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/25844.html.

[7]卢爱丽,薛玲,孙京昇.对美国医疗器械监管的研究[J].首都医药,2008,2: 2-4.

[8]陈以桢,高惠君.美国、欧盟医疗器械法规概况及与我国法规的对比[J].中国医疗器械杂志,2008,32(3): 218-226.

[9]肖忠革,周礼明,田卓平,等.我国医疗器械临床试验现状与思考[J].中国医疗器械杂志,2009,33(5): 369-371.

[10]国家食品药品监督管理局办公室.创新医疗器械特别审批程序(试行)征求意见稿[EB/OL].[2013-03-20].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0779/79239.html.

[11]U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Devices and Radiological Health.Guidance for industry and food and drug administration staff: the content of investigational device exemption (IDE)and premarket approval (PMA)applications for artificial pancreas device systems[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM259305.pdf.

[12]陆飞,程云章.对医疗器械临床试验实施全过程质量管理的探讨[J].中国药物警戒,2010,7(9): 547-550.

[13]李天萍,沈昊,王辉,等.基于GCP的药物临床试验质量管理探讨[C].中华医学会第十三次全国医学科学研究管理学学术会议暨2012第四届全国医学科研管理论坛论文集,227-231.

[14]京华时报.八旬老人试药休克拜耳判赔5万欧元[EB/OL].[2013-02-22].http://news.xinhuanet.com/fortune/2013-02/22/c_124375429.htm1.

[15]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范（局令第3号）[EB/OL].[2003-08-06].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.