预防脑卒中再发应重新审视PFO封堵——访中国老年保健医学研究会心脏学会副主任委员张玉顺教授

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

张玉顺教授是我国著名的心血管病介入诊断和治疗专家。他擅长各种心血管疾病的诊断和介入治疗，尤其在冠心病、心脏瓣膜病、先心病、主动脉夹层等的诊断、药物和介入治疗及心脏起搏器植入等方面，有较深的造诣。他近年主要集中于结构性心脏病和周围血管病的研究。近年来，他对卵圆孔未闭 （patent foramen ovale，PFO）这一常见的先天性心脏病越来越多地发生脑卒中、偏头痛、外周动脉栓塞、减压病等疾病展开了大量临床研究，并发现了很多新问题，取得了诸多重要的科研成就。

2014年8月9 日，在中国心脏大会（CHC）2014“第三场:结构性心脏病介入治疗”的分论坛上，张玉顺教授以《PFO介入治疗与不明原因脑卒中研究进展》为题，做了专场学术报告，全面介绍和阐述了他在这一领域的学术研究情况。会后，本刊记者就这一问题，对他做了独家专访。

PFO并非“无关紧要”

采访一开始，张玉顺教授首先解释说：“卵圆孔未闭—PFO是一种十分常见的先天性心脏病，指的是人出生后卵圆孔瓣未能与继发隔黏连、融合充分闭合卵圆孔，从而导致心房水平分流的一种先天性疾病。这种疾病的发病率很高，在正常人群中约有四分之一的人存在这个问题；但其一般不引起心房间的分流，对心脏的血流动力学并无影响。”

“就是因为这种疾病对心脏的血流动力学没有影响，所以在很长一段时间内，PFO被很多人认为‘无关紧要’。”张玉顺教授继续说，直到近年来有越来越多的研究发现，PFO患者发生脑卒中、偏头痛、外周动脉栓塞、减压病等风险较正常人群呈数倍升高，尤其是约有10%至40%的PFO患者可伴发不明原因脑卒中（CS），所以，以前被认为无需治疗的PFO才引起了广大专家和学者的关注。

张玉顺教授坦陈：“但是，有关其治疗方法的选择的争论已经持续了很长时间。临床上常用的有常规抗凝药物治疗、介入治疗甚至外科修补治疗，但究竟哪类PFO患者需要治疗，哪种方案能使患者从中获益最大，仍是临床需要研究的重点。”

张玉顺教授进一步阐释说：“由于结构性心脏病的患病率和出生率有关，不同于冠脉疾病与生活水平相关，所以我国结构性心脏病患者数量远高于国外。对于常见的结构性心脏病，比如房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄等，尤其是室间隔缺损，我国积累的经验比国外丰富，介入治疗技术亦一直遥遥领先，但对于复杂性心脏病，我们和国外还有较大差距。复杂先心病在国内外主要由区域性中心大医院诊治。在我国，大多数医院主要集中治疗常见性先心病。”

谈及结构性心脏病学当前的的发展状况，张玉顺教授认为，这主要体现在三个方面：第一是瓣膜性心脏病，主要介入换瓣。这需要多学科协作。虽然已有国产瓣膜进行临床试用，但由于存在材料昂贵、技术要求高和安全性等问题，因此目前尚无法广泛开展；第二是左心耳封堵术，它是预防房颤卒中的新方法。我国FDA已批准Watchman封堵器应用于临床，也有不少医院开展了此技术，但仍需获得共识，且价格过高，普及期待国产封堵器获得批准；第三是卵圆孔未闭（PFO）封堵，由于中国人口多，介入治疗房间隔缺损经验丰富，在PFO操作技术上并不存在大的差距。差距就在于对PFO-反常栓塞与心脑血管疾病的认识。如果我们能清楚地认识到为什么要做PFO封堵、什么样的PFO应该封堵，并和神经内科医生联合开展，将会是一个短、平、快的项目。我国脑卒中患者每年约200万人，不明原因的脑卒中50万人，其中有10万到20万人可能与PFO相关。因此，广泛开展PFO研究是结构性心脏病未来发展的一个关键项目。

“前面说过，PFO的发病率在总人群中的患病率约为25%，即高达四分之一，但此病通常无症状，且对心脏血流动力学基本没有影响。但是，PFO患者仍存在诸多潜在风险。”张玉顺教授进一步解释道，“在正常情况下，血液在卵圆孔处是从左房向右房分流。由于卵圆孔比较小，它本身不足以引起明显的血流动力学改变。但在有些生理因素下，比如打喷嚏、憋气、如厕时用力、吹小号、潜水等，右侧压力增高，会造成血液从右房向左房分流。此外，在一些病理状况下，比如肺动脉高压、急性肺栓塞、慢阻肺，也会造成血液从右房流向左房。此时静脉血进入动脉，造成动脉血缺氧，易产生缺氧综合征，比如斜卧呼吸-直立型低氧血症、呼吸睡眠暂停综合征的严重缺氧、高原肺水肿等都可能与PFO有关；右室心肌梗死，右房压力也高，如合并PFO，会持续性低氧。很多临床上不能解释的严重低氧现象，都可以考虑PFO的问题，有学者称之为卵圆孔相关综合征。”

张玉顺教授接着说：“PFO患者潜在的另一方面的风险是反常栓塞，其最直接的证据是在某些病例可见到大的血块附着于卵圆孔，骑跨在房间隔上。1972年，Meister就提出了反常栓塞的诊断应符合4点临床特征：一是无左侧心脏栓子源的全身性或脑动脉栓塞；二是有静脉血栓和（或）肺动脉栓塞；三是有心脏右至左的分流；四是有持续性右心内压升高，如肺动脉高压，或者导致短暂性右心内压升高，如Valsalva动作或咳嗽等。反常栓塞最易发生的部位是脑血管和四肢血管，栓塞脑血管造成缺血性脑卒中；若到达下肢，则会造成下肢缺血；若到达肾，则会造成肾梗死——这样的情况目前全世界已发现24例；还可能到达脾动脉、冠脉及任一动脉，比如妊娠期或服用避孕药的妇女发生心梗，从造影看冠脉正常，国外的医生会考虑是否患卵圆孔未闭，推测栓子有可能是从卵圆孔到达冠脉。”

“所以说，PFO尽管临床症状不明显，但我们决不能对其掉以轻心！”张玉顺教授加重语气说。

在争议中探索PFO封堵终点事件

采访前记者了解到，近年来各国专家开展了诸多有关PFO封堵的临床试验，如CLOSUREⅠ试验等，但业内对此争议颇多。谈及此话题，张玉顺教授坦言：“PFO-反常栓塞与心脑血管疾病或事件为一推论性结论，因此一直有争议；而且大多数单中心的研究都支持这一结论，但缺少多中心随机对照研究。”

张玉顺教授接着介绍说，迄今为止，国际上共有3个随机对照研究公布。2012年3月《新英格兰医学杂志》发表的CLOSURE I研究共入选了909例患者，介入治疗组使用STARFlex封堵器的患者447例，接受最好的药物治疗方案的患者为462例，包括2年的口服阿司匹林或者华法林或者合并使用。然而在两年的主要终点事件的ITT（意向治疗分析）中发现，无论是复合终点事件、中风或者TIA的发生率均未显示统计学差异。

张玉顺教授评价说：“CLOSUREⅠ试验是第一个随机双盲对照研究，大家寄予的希望很大，但其结果却是阴性或者说是中性。当时全世界关注此试验的医生都感到非常诧异。对于这个结果，普遍认为首先可能它使用的STARFLEX封堵器有问题，其残余分流发生率高达20%，操作亦不方便，并发症高；其次入选患者控制不严，909例患者中三分之二为脑卒中，而短暂性脑缺血（TIA）竟高达三分之一。通过CT和磁共振检查可以确诊患者有脑梗，但TIA却不太易确定，所以说这是一个混杂因素。第三是封堵器表面可能形成血栓。”

“2013年3月的《新英格兰医学杂志》还在同一期发表了两个有关卵圆孔未闭封堵治疗预防脑卒中再发的研究结果，即PC Trials和RESPECT研究。”张玉顺教授继续介绍说，这两项研究均选用目前公认疗效较好的Amplatzer卵圆孔未闭封堵器。PC研究为在欧洲进行的多中心研究，共入选了414例年龄小于60岁的PFO伴有不明原因的中风患者，研究从2000年12月至2009年12月，共历时9年。在414名患者中，分为介入组204例，药物组210例。研究的主要终点包括死亡、非致死性中风、TIA、外周动脉栓塞。次级终点为新发的心律失常、尤其新发的房颤，心肌梗死、装置问题、出血、再住院率。结果封堵术组有7例患者发生主要终点事件，包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞，占3.4%；而药物治疗组有11例患者发生主要终点事件的差异不显著，占5.2%。

张玉顺教授评价说：“在同类试验中，RESPCET试验最受关注，这是在美国进行的一项多中心研究，其特点有：时间长——历经8年；设计上更严格——RESPECT试验排除了TIA病例，仅选择CT或MRI证实的不明原因脑卒中合并PFO患者；选用Amplatzer封堵器，其操作方便、术后并发症非常低，成功率可达96%以上。这项研究共入选了980例患者，随机分为介入组499例和药物组481例，介入治疗组最终接受封堵的466例，并且封堵后接受波立维1个月和6个月的阿司匹林治疗。意向治疗分析中发现介入治疗组与药物组相比较，风险降低45.6%，KM生存曲线分析风险降低50.8%，均未显示出统计学差异。但进一步对随访的实际人数进行的队列分析PPKM和ATKM中发现P值分别为0.032和0.007，这说明介入治疗的疗效优于药物治疗组；另外在随访中还发现，介入治疗组需要再次治疗的百分比率均低于药物治疗组，这进一步阐明了介入治疗的优势。”

张玉顺教授认为：“RESPECT研究结果使从事结构性心脏病介入治疗的医生们又找到了一个新的亮点，即通过卵圆孔未闭封堵预防脑卒中的再次发生，它的临床意义非常大。而RESPECT试验结果对我们的启发意义则在于：一是提高认识，规范行动；二是如何选择患者；三是选择好的封堵器，可以减少并发症。”

我国PFO介入治疗亟需规范

在采访中张玉顺教授坦言：“虽然有关经导管PFO封堵疗效的争论还将继续，但毋庸置疑的是，Amplatzer PFO封堵器效果优于CLOSURE I试验所使用的STARFlex封堵器。封堵器组较药物治疗组相比，在CLOSURE I试验中，房颤发生系数为10；而RESPECT和PC试验则显示，其房颤发生系数仅为2到3。一些专家认为，RESPECT和PC试验其‘温和’的统计方法，也影响了研究结果，低效力的统计学能力可能会导致虚假的偏倚。PC试验的研究者表示，低于预期的事件发生率意味着这项试验可能存在Ⅱ类错误，因而我认为，PFO封堵术的临床相关获益可能的确存在，不过我们无法发现它。”

谈到这里，张玉顺教授担忧地说：“由于PFO在一般人群中非常普遍，这很容易出现经皮PFO封堵术被过度使用的情况；但鉴于PFO封堵术与任何心脏干预一样可能引起一定的并发症，封堵应慎重，要确定患者是否获益。”

张玉顺教授接着说：“事实上，我最近对PFO进行了较多的研究和关注，发现PFO介入治疗不像我们想的那样‘非常简单’，相反，它很复杂；而且国内目前对这一领域的许多问题都缺少认识，如卵圆孔的分类，可分为简单PFO和复杂PFO。简单PFO占介入治疗35%至40%，容易成功；而大多数复杂PFO介入治疗有困难，无论操作技术或封堵器的选择都需要认真研究。最主要是PFO治疗如不恰当，可能分流比术前还要多。我们大多数医生用房间隔缺损——ASD的知识来思考PFO这是不对的，两者在解剖结构、功能变化等方面完全不同。如ASD缺损边缘对称，而PFO边缘一侧为肌肉缘、另一侧为纤维缘，不对称呈交错样改变，PFO主要判断右向左分流、PFO的大小是可变化的等方面都不同。PFO虽然四分之一的人群都会有，但通常经胸超声或食道超声发现率不高，易漏诊或假阳性。因此，一定要结合声学造影有无右向左分流来综合判断。”

张玉顺教授还剖析说：“由于我们国家很多医院不开展或不普及超声声学造影，这样TCD声学造影——即‘气泡试验’就变得非常重要。我们西安地区的经验、或者我们正在探索、推广的‘西安模式’，非常适宜国情——就是对于怀疑反常栓塞如不明原因脑梗塞等的患者，先行TCD气泡试验，如有右向左分流，再做食道超声检查。食道超声结合TCD再综合判断是否需要介入治疗。单独应用TCD或食道超声都可能误判，导致手术不成功。”

张玉顺教授最后归结说：“随着三大随机对照研究的公布与发表，有关PFO方面的介入治疗可能会越来越多。因此，摆在我们面前的首要问题就是如何规范，不仅适应证要有规范，更主要的是操作技术、封堵器的选择等都需要深刻研究，这迫切需要有中国专家共识或多中心研究。我相信，随着大家认识的提高与统一，必将进一步规范我国PFO的介入治疗！”