血糖控制与心血管事件

卢飞舟

中国人民解放军第155中心医院心血管内科，河南 开封 475003

综述

血糖控制与心血管事件

卢飞舟

中国人民解放军第155中心医院心血管内科，河南 开封 475003

目的探讨血糖控制与心血管事件之间的关系。方法通过分析ACCORD、ADVANCE和CREDIT研究，探讨血糖控制与心血管事件之间的关系。结果（1）ACCORD项目数据分析发现：强化血糖控制组的死亡人数多于常规治疗组，相对风险增加22%，二者存在显著差异；（2）ADVANCE研究结果显示：强化治疗组的患者主要大血管和主要微血管事件的联合终点降低了10%，肾病的发生减少了21%，同时蛋白尿也减少了30%。强化治疗组对比常规治疗组，肾脏的保护作用更强，两组存在显著差异。在降低心脑血管并发症和全死亡率方面，两组没有显著差异。而强化治疗组在降低心脑血管死亡风险方面显示出有益的方面，但没有统计学意义；（3）CREDIT研究发现：HbA1c超过平均值1%，首次卒中风险增加36%，心血管死亡风险增加31%，心肌梗死风险增加5%。结论严格“控糖”导致死亡率升高（ACCORD研究），降糖保护肾脏，无助心脏（ADVANCE研究）良好血糖控制有助于降低心血管事件。

血糖控制；心血管事件

调查显示，糖尿病人多数并发心脑血管疾病，最后约7成以上因并发症死亡。糖尿病并发症的出现，不但加重了糖尿病人的经济负担，也给社会带来了沉重的负担。所以，预防糖尿病并发症的形势异常严峻。即便是这样的形势，还是没有引起全社会的重视与关注。

随机临床试验中关于血糖控制和心血管事件的发生仍具有争议，因此，真实世界中对患者的非干预性、观察性研究或许可以提高更好的视角。

1 严格血糖控制无助于降低心血管事件

最近来自美国（ACCORD）和澳大利亚（ADVANCE）的两项大型研究结果显示出，对于2型糖尿病患者，严格的进行血糖控制，并没有使死亡率明显降低。

1.1 严格“控糖”导致死亡率升高（ACCORD研究）［1］

对于已有心血管并发症的2型糖尿病患者和有较高心血管风险的2型糖尿病患者，如果严格控制血糖是否能预防心脑血管疾病的发生，医学界一直存在着争论。为此，美国国立心肺及血液研究院发起了一项ACCORD研究，上述争论是其目的之一。分别来自美国和加拿大的10251名受试者参与了这项研究，强化血糖控制组以糖化血红蛋白不高于6.0%为强化目标，常规治疗组则按常规方法治疗，不强调糖化血红蛋白的目标值。结果显示强化治疗组的患者死亡率明显高于常规治疗组，基于这样的结论，ACCORD的此项研究提前终止。

随后该项目的分析监控委员会对结果进行了仔细的分析，发现强化治疗组相对于常规治疗组，不但死亡率显著升高，相对风险也同时增加了22%。这样的结果，使得该项研究不得不提前终止，但其他方面的研究，比如血压和血脂等方面的控制继续进行。

此项研究的提前终止，并不能导出强化血糖治疗是有害的这样的结论，这一点必须清醒地认识到。至于为什么会出现这样的结果，目前还不能确定确切的原因。对于高龄、高危的2型糖尿病患者，强化血糖治疗未必能够使患者受益，甚至可能增加风险。这一点要在以后的临床治疗中高度重视。

1.2 强化血糖治疗能够保护肾脏，但无助于心脏的保护（ADVANCE研究）［2］

基于上述强化治疗与常规治疗降低心脑血管并发症的疑虑，澳大利亚国际健康乔治学院的医师设计并发起了ADVANCE研究，解除上述疑虑是其目的之一。来自20个国家214个中心的2型糖尿病患者纳入研究对象，接受治疗并随访5～6年时间，强化血糖控制目标为糖化血红蛋白水平为6.5%。

中期结果显示：强化治疗组的患者主要大血管和主要微血管事件的联合终点降低了10%，肾病的发生减少了21%，同时蛋白尿也减少了30%。强化治疗组对比常规治疗组，肾脏的保护作用更强，两组存在显著差异。与ACCORD研究不同的是，在降低心脑血管并发症和全死亡率方面，两组没有显著差异。而强化治疗组在降低心脑血管死亡风险方面显示出有益的方面，但没有统计学意义。

1.3 怎样看待两个结论之间的差异？

ACCORD和ADVANCE研究均是大型随机对照试验，研究的目的之一极其相似，但并没有得出相同的结论，出现这样的显著差异孰是孰非？问题出在哪里？怎样看待？

在大型试验研究出现显著差异时，我们不能简单地判断孰是孰非，应该依照科学的态度，缜密分析。受试对象不同，可能是导致出现这种显著差异的原因之一。不能由此武断地认为两个大型的实验研究结论互斥。

循证医学的研究目的就是为了解除疑虑，使真相得以显示。不同的研究必然存在受试对象选择方面的差异，这种差异导致最后结论的不同也在情理之中，不能由此去简单地推翻某一个研究。

这两项研究结论的一个共同点是：它们都没能证实，对高危2型糖尿病患者来说，如果采用强化血糖治疗的方法严格控制血糖，就可以减少心血管疾病的发生率和死亡率。对高危患者来说，强化血糖控制的益处是有限的，而之前，它可能被寄予了过高的期望。接受降糖治疗刚开始的缓慢的适应过程是非常必要且重要的。过激的治疗方式会增加疾病的不稳定性。

1.4 是否还需要强化血糖控制?

从ACCORD和ADVANCE的结论不能推导出“强化血糖控制没有意义”的结论。“精细降糖、安全达标”的强化治疗策略仍然有非常积极的意义。

虽然ACCORD和ADVANCE的结论，不能证明强化血糖控制可以显著减少2型糖尿病患者的心血管疾病的发生率和/或死亡率，但多项随机对照试验证实，强化血糖治疗可以显著减少糖尿病慢性微血管并发症，包括糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变和糖尿病周围神经病变等。最近的ADVANCE试验数据表明，强化血糖治疗将肾脏疾病的风险降低了20%，将发展为蛋白尿的风险降低了30%。即使是ACCORD试验也显示，强化血糖控制组中，非致死性心血管事件的发生率确实有所下降。这些都说明，2型糖尿病患者仍然可以从严格控制血糖中受益。但对于整体情况较差的老年2型糖尿病患者，控制血糖则不能太激进。

2 良好血糖控制有助于降低心血管事件（CREDIT研究）［3］

CREDIT研究由Freemantle教授在美国糖尿病协会2014年科学会议上以海报的形式展示。

研究第一作者、伦敦大学学院临床流行病学和生物统计学教授Nick Freemantle说：“过去数年来，诸如ACCORD研究和ADVANCE研究等临床试验为我们带来了一些矛盾信息，而本观察性研究则基于临床实践——发现血糖控制与心血管结局有非常强的关系”。

Freemantle解释说，随机临床试验中关于血糖控制和心血管事件的发现仍具有争议，因此，真实世界中对患者的非干预性、观察性研究或许可以提高更好的视角。CREDIT试验正是这样一项研究，该试验评估了接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖控制与心血管事件的关系。

该试验于2006年～2008年纳入了加拿大、日本、欧洲10国共313个中心40岁以上的2型糖尿病患者。参与患者既往1～12个月接受胰岛素治疗。要求医生每6个月更新一次患者的数据。研究的主要复合终点为非致命性卒中、心肌梗死或心血管死亡。

患者平均年龄为61岁，一半为女性，基线期中位体重指数（BMI）为28.6，平均患病年限接近10年，尽管服用3种降糖药物，但中位HbA1c仍为9.3%（四分位间距8.1%～10.7%）。接受胰岛素治疗后，患者口服药比例为双胍类（66.3%）、磺脲类（8.1%）、格列奈类（8.1%）、噻唑烷二酮类（21.2%）、α-糖苷酶抑制剂（11.1%）。

一半以上患者胰岛素治疗为单一基础胰岛素（52%），其余患者为单一预混胰岛素（23.1%）、基础胰岛素+餐时胰岛素（14.0%）、单一餐时胰岛素（7.5%））或其它胰岛素（3.4%）。胰岛素初始剂量为中位0.20 U/kg体重，按需给予。

Freemantle教授指出，患者从血糖控制中收获颇丰，第一年中位HbA1c降到了7.4%，并且在随后3年中均维持在此水平左右。随访期间，出现44例非致命性心肌梗死、57例非致命性卒中及60例心血管死亡。全因死亡患者为148例。

研究发现，HbA1c超过平均值1%，首次卒中风险增加36%，心血管死亡风险增加31%，心肌梗死风险增加5%. Freemantle指出，由于风险比的可信区间过大，心肌梗死风险尚未明显增加很可能是由于机会性所造成的。约有53.7%的患者报告1次或以上的有症状低血糖事件，6.6%的患者报告1次或以上的严重低血糖事件，但患者随访期心血管死亡或全因死亡的相对风险并未升高。

研究强化了良好血糖控制的需求：“研究结果证实了血糖控制好的患者具有较好的心血管结局，并且发现使用胰岛素维持良好的血糖在中期内具有优势，使用低剂量胰岛素联合其它药物降低糖化血红蛋白是安全的，并且有益于降低心血管事件”。尽管该研究并非前瞻性对照研究，但它进一步证实控制好血糖对心血管预防至关重要。

［1］The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus［J］. N Engl J Med，2010，362：1563-1574.

［2］ Shurraw S1， Tonelli M. Intensive glycemic control in type 2 diabetics at high cardiovascular risk: do the benefits justify the risks?［J］.Kidney Int. 2013，83（3）：346-8.

［3］ Marlene Busko. Improved Glycemic Control in Diabetes Cuts CV Risk: CREDIT. Medscape，July 02，2014.

Glycemic Control and Cardiovascular Events

LU Feizhou Department of Cardiovascular Medicine，People's liberation army No．155 hospital，Kaifeng Henan 475003，China

ObjectiveTo investigate the relationship between blood glucose control and cardiovascular events．MethodsThrough the analysis of ACCORD， ADVANCE and CREDIT research，to explore the relationship between blood glucose control and cardiovascular events．Results（1）The ACCORD project data analysis found that: strengthening the death toll of glycemic control group than in the conventional treatment group，the relative risk increased 22%，there was significant difference between the two． （2）Metaphase ADVANCE research results announced，intensive glucose control，the HbA1c level of 6．5%，reduce the combined endpoint of 10% major vascular and microvascular events， reduces the occurrence of 21% kidney， 30% reduction in proteinuria． Intensive blood glucose control and routine treatment group compared，although can effectively protect the kidney，but for major vascular events，cardiovascular death and all-cause mortality were not significant difference; （3）The CREDIT study found that: HbA1c more than the average value of 1%， the first time a 36% increased risk of stroke，cardiovascular death risk increased by 31%，the risk of myocardial infarction increased 5%．ConclusionIntensive glycolic control can lead to increased mortality （ACCORD study），protect the kidney but helpless heart （ADVANCE study）and help to reduce cardiovascular events （the CREDIT study）．

Glycemic control，Cardiovascular events

R587．1

B

1674-9316（2014）23-0184-03

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．23．109