FDA 自愿提交ISO13485：2003 质量体系审核报告程序的思考

吕宏光 上海恩可埃认证有限公司 （上海 200122)

1.概述

美国医疗器械监管的主要机构是FDA（食品药品管理局）的“器械和辐射健康中心（Center for device and radiological health，CDRH）”，CDRH除了对医疗器械本身的监管外，同时在该中心下的“执法办公室（Office of compliance, OC）”与FDA 监管事务办公室（ORA）合作，执行医疗器械制造商的现场检查，而现场检查的重要组成部分是对医疗器械制造商的质量体系的检查。

通常，FDA 对医疗器械制造商的现场检查由“监管事务办公室（Office of regulatory affair（ORA）”执行，检查的基本依据是合规性指南（COMPLIANCE PROGRAM，CP） 7382.845 “医疗器械制造商的检查（INSPECTION OF MEDICAL DEVICE MANUFACTURES）”和“质量体系检查技术（QUALITY SYSTEM INSPECTION TECHNIQUE,QSIT）”。

2.背景介绍

2012 年3 月19 日，FDA 正式发布指南性文件《医疗器械ISO13485：2003 自愿性审核报告提交程序》（Medical device ISO13485：2003 Voluntary audit report submission pilot program），允许医疗器械制造商自愿提交认可的第三方认证机构的ISO13485 审核报告，并结合对医疗器械风险管理和评价的结果，可以降低FDA 对医疗器械制造商现场检查的频度。

《医疗器械ISO13485：2003 自愿性审核报告提交程序》的法规基础是依据2007 年食品和药品管理修订法案（FDAAA）中的“基于风险的检查优先度，秘书处应接受自愿提交的ISO 组织制定的适当的质量体系标准审核报告”的规定，但法规也要求，医疗器械制造商应提交两年内的所有的审核报告，以便FDA 对该医疗器械制造商的质量体系进行总体的评价。FDA 将于2012 年6 月5日开始启动该项目并评价该项目的有效性。

FDA 在不同的场合，应用由认可的第三方或其他法规机构实施体系检查，在2002 年的《医疗器械用户收费和现代化法》（MDUFMA）中早有规定，通常这样的第三方被称为“被认可人员（Accredited Person，PA）”，选择认可人员进行检查是符合条件的医疗器械制造商选项之一。

2006 年9 月，FDA 和加拿大卫生部（Health Canada, HC）发布通告，加拿大卫生部接受被FDA 培训/确认的第三方审核组织，可参与“加拿大医疗器械符合性评价系统（Canadian medical device conformity assessment system, CMDCAS）”要求下的审核，在该认可项目下，第三方审核组织应同时评价医疗器械制造商的质量体系是否符合21 CFR Part 820 和CAN/CSA ISO 13485:2003 标准，以及是否符合FDA 和HC 的其他适用医疗器械法规要求，如FDA 的 医疗器械报告（medical device report 21 CFR Part 803）、HC 的上市后报告（post market reporting）等法规要求。

这样的互认项目，可以为医疗器械法规的适用性比较带来便利和益处，同时，可减少对医疗器械制造商的检查时间，降低审核对医疗器械制造商日常运作的干扰。从医疗器械监管者的角度，可以更好地控制法规检查时间和计划安排，无论是哪个国家和地区，医疗器械的监管资源都是有限的。

FDA 和加拿大卫生部（HC）正不断努力，希望推行这样的“单一审核项目（single audit program）”可以扩展到其他的国家和地区，如日本、澳大利亚和欧盟等。

3.FDA 对医疗器械制造商质量体系的检查的大致分类

根据FDA 的医疗器械合规程序 —— 《医疗器械制造商的检查》（7382.845），并结合《质量体系检查技术》（QUALITY SYSTEM INSPECTION TECHNIQUE,QSIT），FDA 对医疗器械制造商质量体系的检查大致分为以下几类：

a) 水平1 检查（Level 1 inspection）

FDA 对医疗器械制造商质量体系的水平1检查，是一种简化检查（Abbreviated inspection），根据《质量体系检查技术》QSIT，主要检查纠正和预防措施系统（CAPA）加上生产和过程控制系统（P&PC）或者是加上设计控制系统（Design control), 可用于对医疗器械制造商的日常监督检查和初始检查。

b) 水平2 检查（Level 2 inspection）

FDA 对医疗器械制造商质量体系的水平2 检查，称为综合检查（Comprehensive Inspection），根据检查指南《质量体系检查技术》QSIT，综合检查将覆盖子质量体系的四个主要子系统，即管理控制系统（Management control）、生产和过程控制系统（Production &Process Control）、设计控制系统（Design control)，以及纠正和预防措施系统（CAPA）。水平2 检查是为了全面评审医疗器械制造商的质量体系的法规符合情况。

c) 水平3 检查（Level 3 inspection）

FDA 对医疗器械制造商质量体系的水平3 检查，称为合规性跟踪检查（Compliance Followup Inspection），针对的是前一次检查中，发现的质量体系缺陷可能给医疗器械带来安全性问题或者是可能将不合格的医疗器械放行到市场上的体系缺陷，并有指示需要采取法规行动（Official Action Indicated, OAI) 的医疗器械制造商的质量体系的跟踪检查。同时，FDA 根据前一次对医疗器械制造商实施的是水平1 的检查还是水平2 的检查，在水平3 检查中有不同的检查要求。

d) 寻找原因检查（For cause inspection）

寻找原因检查这一类型的检查针对的是FDA 在收到关于某些医疗器械出现问题的信息后，对该医疗器械制造商的检查，这些问题包括医疗器械样品分析结果、以前检查的发现、产品召回、严重投诉和不良反应等。此类检查通常根据器械和辐射健康中心（CDRH）或监管事务办公室（ORA）的指示而启动。

e) 国外检查(Foreign inspection)

所有的国外检查必须按水平2 即综合检查执行，在检查过程中，同时检查国外医疗器械制造商的公司注册（Establishment registration）和产品列表（Product listing）的合规情况。

4.符合ISO13485 审核报告自愿提交条件的医疗器械制造商

根据《医疗器械ISO13485：2003 自愿性审核报告提交程序》，无论是国内还是国外的医疗器械制造商，应首先符合联邦法规 21 CFR Part 820 质量体系法规（Quality system regulation）的要求，同时，还应符合下述条件：

a) 在最近一次的ISO13485：2003 审核的90天内提交审核报告;

b) 审核是按照ISO13485：2003《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》（medical device - quality management system - requirement for regulatory purpose ）实施的;

c) 基于FDA 18 年与全球协调工作组Global Harmonization Task Force，GHTF）成员共同工作的经验，FDA 有信心接受全球协调工作组（Global Harmonization Task Force，GHTF）成员法规系统认可的审核员实施ISO13485：2003 标准的审核；

d) FDA 的“被认可人员（Accredited Person，PA）”项目下，按照ISO13485：2003 标准实施的审核。

5.FDA 自愿提交ISO13485：2003 审核报告的目的和原则性要求

如前所述，不是所有的ISO13485：2003 审核报告都是符合FDA 的自愿提交项目的。FDA对医疗器械的监管资源也是有限的，设置这样的提交程序，目的是通过对提交的ISO13485：2003审核报告的评价，结合FDA 的医疗器械风险评价原则，确定该医疗器械制造商是否可以从上次ISO13485：2003 审核之日起1 年内，从FDA 的例行检查工作计划中移除，从而推迟对该医疗器械制造商两年一次的检查。即能符合法规的要求，又能通过借用社会资源的介入，平衡监管资源不足带来的不良后果。同样地，为确保提交程序的有效性，FDA 也设定了原则性规定，主要包括：

a) 该提交程序适用于所有国内和国外的医疗器械制造商；

b) 医疗器械ISO13485：2003 自愿性审核报告提交程序，是医疗器械制造商完全自愿的；

c) 适用于“例行检查（Routine inspection）”，但不适用于“原因调查检查”和“合规性跟踪检查”；

d) 不适用于高风险产品的上市批准（Premarket Approval, PMA）和上市后监督检查（Post Approval inspection）;

e) 提交程序不是对医疗器械制造商是否符合21 CFR Part 820 质量体系法规的评价。

6.自愿提交的ISO13485:2003 审核报告应符合的条件

FDA 除了对提交ISO13485：2003 审核报告的医疗器械制造商提出要求，对提交的ISO13485：2003 审核报告本身也有要求，主要包括；

a) ISO13485：2003 审核过程和审核报告应满足全球协调工作组（Global Harmonization Task Force，GHTF）的指南文件 —— 《对医疗器械制造商质量管理体系的法规审核》。该指南的前三部分，第一部分为“通用要求”，第二部分为“法规审核策略”，第三部分为“法规审核报告”，这三个部分均需要符合；

b) ISO13485：2003 审核报告还应该符合FDA 和加拿大卫生部（HC）共同发布和认可的 HC GD 11《质量管理体系审核报告内容的指南》。该指南的基础是全球协调工作组（Global Harmonization Task Force，GHTF）的指南文件 —— 《对医疗器械制造商质量管理体系的法规审核》的第三部分“法规审核报告”；

c) 医疗器械制造商应在认可的第三方机构实施审核前作出安排，以确保ISO13485：2003 的审核过程、审核安排和审核报告符合FDA 自愿提交ISO13485：2003 审核报告程序的要求；

d) 在FDA 自愿提交ISO13485：2003 审核报告程序要求下，所有的提交信息均应以英文的形式进行提交。如果初始审核报告为非英文版本，医疗器械制造商应确保英文翻译版本和一份初始审核报告的拷贝件同时提交。

7.ISO13485:2003 审核报告的提交程序

FDA 对怎样提交ISO13485：2003 审核报告也做出了明确的规定：

a) 在最近一次的ISO13485：2003 审核的90天内提交审核报告, 审核报告可以是对医疗器械制造商完整体系（即包含ISO13485：2003 标准的所有适用条款）的审核，也可以是监督审核（包含ISO13485：2003 标准的部分条款）的审核；

b) ISO13485：2003 审核报告提交时，应同时提交医疗器械制造商审核发现项（Audit Finding）的纠正/纠正措施，以及和审核员之间的沟通交流信息。提交审核报告时，应标明该医疗器械制造商在FDA 的注册信息，如注册号、公司名称、地址等信息；

c) 最近一次的ISO13485：2003 审核前两年内的所有审核报告，以及ISO13485：2003 认证证书应一起提交；

d) 所有提交的ISO13485：2003 审核报告，纠正/纠正措施、医疗器械制造商和审核员之间的沟通交流信息、ISO13485：2003 认证证书等资料均应采用“pdf”的格式，并通过FDA 的电子提交系统（FDA eSubmitter System）进行提交。

e) FDA 通过对医疗器械制造商所有的提交资料进行全面地评审，并结合FDA 的医疗器械风险评价原则，作为法规符合性程序的一部分，FDA 将确定该医疗器械制造商是否可以从上次ISO13485：2003 审核之日起1 年内，从FDA的例行检查工作计划中移除，从而推迟对该医疗器械制造商两年一次的例行检查。这样的决定, FDA 将通知制造商和相应的FDA 的地区办公室。

8.思考

在欧盟、加拿大和日本等国家和地区的医疗器械质量体系法规中，对认可由第三方实施的医疗器械制造商的质量体系审核、审核报告，均有规定。根据欧盟三个医疗器械指令和“新方法指令”，欧盟直接将医疗器械上市前的评审和体系审核交给了认可的第三方，即公告机构（Notified body），由其承担医疗器械上市前的主要评审和监管职责。相关政府部门（主管当局 Competent Authority）则主要实施对上市后的医疗器械的监管和对公告机构（Notified body）的监管。

加拿大卫生部和日本厚生省，同样认可大部分医疗器械的第三方的ISO13485：2003 审核报告和认证证书，规定中高风险的医疗器械在注册时，必须提交ISO13485：2003 认证证书。甚至，规定了较高风险类别的医疗器械的质量体系必须带有器械的设计开发，不允许删减等关于FDA CFR 21 PART 820 和我国《医疗器械生产实施细则》的要求。

医疗器械的门类繁多，监管过程复杂，各个国家和地区对于医疗器械的监管资源都是很有限的，因此，均提出了对医疗器械的分类管理的要求，将重要的监管资源配置在对高风险医疗器械的监管方面。利用社会资源参与对医疗器械的管理，正是对这一资源的很好的一种补充方式，利用专业机构和专业人员，对医疗器械进行专业的管理，不失为一条科学合理的道路。

全球协调工作组（Global Harmonization Task Force，GHTF）的成员国，在这方面均进行了很好的探索和实践，同时也取得了一定的效果。在我国，医疗器械的监管还主要依靠政府部门，主要是食品药品监督管理局，既承担对医疗器械制造商的监管，也承担对医疗器械产品本身的监管，既负责医疗器械上市前的检查和评审，也负责医疗器械上市后的监管。随着科学技术日新月异的发展和医疗器械行业在我国的不断拓展，检查和评审人员的专业水准、技术水平很难满足日益增长的医疗器械发展需求。因此，寻求社会资源加入医疗器械上市前和上市后的监管过程，采用认可的方式对机构、人员进行专业鉴定，在确保公正、公平、公开的基础上，部分地采用这些经认可的机构的ISO13485：2003（或YY/T0287-2003）审核报告和认证证书，可以有效地节约社会资源，也可以降低审核工作对医疗器械制造商正常营运的干扰，使得制造商有更多的资源、精力加强对所生产的医疗器械的质量管理，确保医疗器械的安全、有效。

通过上述内容，我们还可以看到，FDA 在启动ISO13485：2003 审核报告自愿提交程序时是十分的慎重和严密的，对提交报告的形式、内容，提交的程序、方式等各方面均进行了限制；既能通过所提交的第三方的审核报告、资料，评价医疗器械制造商的质量体系的建立、运行和保持情况，也从未松懈自己的监管职责；既能合理地利用第三方审核的信息，又能有效起到对医疗器械制造商的监管作用。

[1] Medical device ISO13485:2003 Voluntary Audit Report Submission Pilot Program

[2] CP 7382.845 Inspection of medical device manufacture

[3] Quality system inspection technical (QSIT)

[4] FDA 21 CFR Part 820 Quality System Regulation