连续性血液净化和常规血液透析治疗HIV/AIDS乳酸酸中毒疗效比较

舒占钧，宋玉霞，古丽拜尔，程 屿，艾尼瓦尔，杨 威

乳酸酸中毒是HIV/AIDS 患者在高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）过程中发生的非常罕见但又致命的严重并发症，乳酸酸中毒发病率虽然低，但一旦发生，即使停用相关药物及内科常规治疗，病死率仍然很高。2007年南非一项研究显示，HIV/AIDS 患者予拉米夫定（LAM）┼司他夫定（d4T）┼非核苷类反转录酶抑制剂18 个月后，每年乳酸酸中毒发病率为1.9%（19/1000例），该人群平均服药时间为7.5 个月，血乳酸水平平均值可达到9.3 mmol/L，病死率高达29%[1]。另有数据表明乳酸酸中毒总的病死率可达30%～60%，当血乳酸水平＞10 mmol/L 时病死率接近100%[2]。高乳酸血症者可无症状或仅有一些非典型症状，表现多种多样[3]，诊断的确立有赖于血乳酸水平的升高。

乳酸酸中毒不仅需要内科常规治疗，同时需要积极的血液净化治疗以清除体内过多的乳酸，纠正酸碱失衡。国内外文献报道使用连续性静脉-静脉血液过滤（continuous veno-venous hemofiltration,CVVH）取得较好的疗效[4-5]。因此及时发现高乳酸血症早期患者，采取积极的措施，对于降低HIV/AIDS患者HAART 过程中乳酸酸中毒的病死率，最大限度延长患者生命有很大帮助。现将2008—2013年我院收治的13例乳酸酸中毒HIV/AIDS 患者CVVH和常规血液透析（hemodialysis,HD）的治疗情况总结如下。

1 对象与方法

1.1 对象 13例中男2例，女11例，年龄36.2（28～48）岁。外周血CD4+T 淋巴细胞计数为180（60～360）个/mm3，外周血乳酸水平为7.8（5.9～12.6）mmol/L。出现症状性高乳酸血症前接受HAART 时间为9.84（7～15）个月，13例中3例予LAM┼d4T┼奈韦拉平，10例予d4T┼去羟肌苷（DDI）┼依非韦伦。CVVH 治疗6例（CVVH 组），共治疗20 次；HD治疗7例（HD 组），共治疗32 次。2 组初始外周血乳酸水平和CD4+T 淋巴细胞计数差异无统计学意义。2 组均采用相同的内科常规治疗。分别比较治疗后30 min 外周血乳酸水平较治疗前下降幅度，以及治疗后24 h 外周血乳酸水平较治疗后30 min 上升幅度。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 当外周血乳酸≥5 mmol/L、pH值＜7.35 即为乳酸酸中毒[6]。

1.2.2 采血方法 标本采集要求：抽血前24 h 不能剧烈活动，以保证有充足的氧供；使用氟化物草酸盐的采血管抽血时不能使用止血带；标本于-4 ℃冷藏保存，在4 h 内完成检测；分别在治疗后30 min和24 h 抽取静脉血，检测血乳酸水平。

1.2.3 透析方法 CVVH 采用德国金宝公司Prisma Flex M100 透析器，CVVH 的治疗参数为：血流量160～180 ml/min，置换速度为2000 ml/h，普通肝素抗凝首剂20 mg，6 mg/h 维持。置换液配方为：0.9%氯化钠注射液3000 ml、5%葡萄糖注射液200 ml、注射用水800 ml、10%氯化钾12 ml、25%硫酸镁2 ml、10%葡萄糖酸钙30 ml 和5%碳酸氢钠100 ml，另一通道滴入，100 ml/h。每次治疗8 h。HD 采用重庆山外山SWS4000A 单泵透析机和费森尤斯F6 透析器，HD 要求血流量为200～300 ml/min，透析液流量为500 ml/min。每次透析4 h。所有患者均采用右/左侧颈内静脉置管（单针双腔）为血管通路。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.0 软件进行数据处理。应用t 检验进行统计分析，数值用±s 表示，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

患者主要临床症状为疲乏无力（10/13）、恶心呕吐（8/13）、肌肉酸痛（8/13）、体重下降（7/13）和心动过速（6/13），其他症状为呼吸困难和四肢麻木（表1）。

表1 乳酸酸中毒HIV/AIDS 患者主要临床症状Table1 Main clinical symptoms of HIV/AIDS patients with lactic acidosis

CVVH 和HD 治疗后30 min 乳酸下降幅度分别为（32.3±5.5）%和（29.2±6.7）%，2 组差异无统计学意义。CVVH 和HD 治疗后24 h 乳酸上升幅度分别为（24.1±5.2）%和（26.3±3.7）%，2 组差异无统计学意义（图1～2）。

图1 CVVH 和HD 治疗后30 min 乳酸下降幅度Figure1 Decline of lactic acid level right after 30 minutes of treatment with CVVH and HD

图2 CVVH 和HD 治疗后24 h 乳酸上升幅度Figure2 Increase of lactic acid level after 24 hours of treatment with CVVH and HD

3 讨 论

HIV/AIDS 患者行HAART 的主要方案是核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）、d4T、齐多夫定或DDI，在亚洲一些经济欠发达国家仍广泛应用[7]。NRTIs 进入细胞后通过三磷酸化变为核苷酸，然后进入病毒DNA链阻止其延长，从而抑制病毒复制。NRTIs 的主要不良反应是线粒体毒性，即引起线粒体β DNA 和γ DNA 聚合酶的破坏，显著减少线粒体DNA 合成，从而影响葡萄糖的有氧代谢[1]。葡萄糖分解为丙酮酸，在缺氧和线粒体损伤时，丙酮酸在乳酸脱氢酶催化下生成乳酸，乳酸是糖酵解的最终产物。当线粒体功能异常时，最终导致乳酸过多堆积，出现高乳酸血症和代谢性酸中毒。另有研究表明NRTIs 也可损伤氧化循环，使长链脂肪酸不能进入线粒体内而堆积在细胞质内，糖酵解增加，继而乳酸增多，导致乳酸和丙酮酸比值失衡[8]。

线粒体毒性中最严重甚至威胁生命的是高乳酸血症和乳酸酸中毒。乳酸酸中毒表现为急性或亚急性起病，通常以亚急性多见。乳酸酸中毒初期常有不典型症状，如疲乏不适、胃肠道不适、恶心呕吐、腹胀、腹泻和体重骤减；严重时出现四肢无力、肌肉痛、肝痛、肝大、肝功能异常、急性胰腺炎、失代偿性代谢性酸中毒和呼吸困难。对于先前病情平稳而在几天内迅速出现以上症状的患者，须考虑乳酸酸中毒的可能[9]。严重者出现肝衰竭和心律不齐，还可出现呼吸抑制、心脏骤停甚至死亡等[10-11]。本组13例临床症状特点多样，其中伴严重呼吸困难者临床预后凶险。

内科常规治疗首先应立即停止抗反转录病毒治疗；此外限制葡萄糖的摄入[12]，适量静脉滴注碳酸氢钠纠酸，以及应用维生素复合物如左旋肉毒碱、核黄素及硫胺、大剂量维生素C 和辅酶Q10等[13]。左旋肉毒碱是线粒体有氧代谢的辅助因子，不但可抑制细胞凋亡，还能逆转NRTIs 所致的线粒体毒性[8，14]。但在临床工作中，上述治疗往往难以缓解症状和降低血乳酸水平，因此必须积极行血液净化治疗。

乳酸的分子式为C3H6Ox，是一种重要的体内代谢物，为小分子物质，相对分子量为90 Da，仅为葡萄糖分子量的一半。我们将血液净化治疗后30 min乳酸下降幅度和治疗后24 h 乳酸上升幅度为主要研究目标。值得注意的是，乳酸酸中毒并不一定伴明显的pH 值下降，个别患者存在pH 值正常或略高于正常水平的情况，推断因为其长时间的呕吐、腹泻造成低钾低氯性碱中毒所致。

HD 使用的半透膜厚度为10～20 μm，膜上的孔径平均为3 nm，只允许分子量小于15 000 Da 的小分子和部分中分子物质通过。因此分子量仅为90 Da 的乳酸分子，完全可利用弥散原理，通过透析膜向浓度低的一侧移动来清除；另一方面，透析中碳酸氢盐透析液能直接纠正酸中毒。CVVH 利用对流的原理，除了能直接降低血乳酸浓度，同时清除体内众多的炎症介质，改善微循环，使组织缺氧状态得到纠正[15]，并能清除体内中/大分子毒素。乳酸酸中毒是因为血乳酸水平升高而非其他中/大分子毒素加重临床症状。

我们的研究显示，1 次HD 治疗可使血乳酸水平下降（29.2±6.7）%，和CVVH 组比较差异无统计学意义。同时，随着乳酸水平下降，患者的临床症状如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、肌肉痛和呼吸困难等也能得到缓解。新疆维吾尔自治区HIV/AIDS 患者多已丧失劳动能力，地方政府补助的生活费和医疗费每年约2 万元，无其他生活来源。结合其收入水平，在抢救危重乳酸酸中毒时，我院将HD 作为首选治疗。

CVVH 组和HD 组治疗后24 h，患者血乳酸水平都呈不同程度的升高，上升幅度分别为（24.1±5.2）%和（26.3±3.7）%，2 组差异无统计学意义，血乳酸水平总体呈缓慢下降趋势。但是在对HAART引起的乳酸酸中毒的治疗中，尽管采取了以上综合措施，个别患者在长达8～12 周的综合治疗后，乳酸水平维持在2 mmol/L 以下，但在停止治疗后1～2周内，个别患者的乳酸水平又逐渐上升，临床症状再次出现。提示此类患者需长时间血液净化治疗，以维持较低的血乳酸水平。

有研究证实线粒体在肌细胞中的半衰期为18 d[16]，另有研究提示由于线粒体DNA（mtDNA）无内含子及保护性组蛋白，缺乏完整有效的修复体系，易受氧化磷酸化过程产生的氧自由基的影响，诱发突变几率较核DNA 高得多[17]。推测可能存在药物引起此类患者的线粒体的持续损伤或线粒体DNA 的基因突变，但还须更深入研究。

综上所述，乳酸酸中毒HIV/AIDS 患者采取长时间、多频次的HD 治疗可达到降低乳酸水平和缓解临床症状的目的，同时可减少患者额外的经济负担。但本研究例数较少，所以关于乳酸酸中毒的血液净化治疗还未得出明确的时间窗口和乳酸靶目标值。

志谢 感谢新疆维吾尔自治区第六人民医院血液透析中心王秀玲、王英、张甜甜、关建萍、陆惠琴、陈辉、阎雪梅、马萍梅、李明鸽、木叶沙尔及检验科全体医护人员对本研究所作出的相关贡献

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